An immunohistochemical panel of three small ubiquitin-like modifier genes predicts outcomes of patients with triple-negative breast cancer

doi:10.21037/gs-21-37

.2021年3月；10(3):1067-1084.

doi:10.21037/gs-21-37。

由三个小泛素样修饰基因组成的免疫组化小组预测三阴性乳腺癌患者的预后

林玉祥^1 2 三, 王清水^4 5 6, 林英英⁷, 江美晨⁸, 韩晓⁸, 张杰（音译）^1 2 三, 郭荣荣^1 2 三, 邵宏康^1 2 三, 姚林^4 5, 宋传贵^1 2 三

附属公司

¹福建医科大学联合医院乳腺外科，福州，中国。
²福建医科大学附属协和医院普外科，福州，中国。
^三福建医科大学乳腺癌研究所，福州，中国。
⁴福建中医药大学附属第二医院中心实验室，福建中医药学院康复技术协同创新中心，福州，中国。
⁵福建师范大学生命科学学院教育部医学光电子科学与技术重点实验室，福州。
⁶福建省肝药研究重点实验室，福州，中国。
⁷福建省妇幼保健院保健科，福建医科大学附属医院，福州，中国。
⁸福建医科大学附属协和医院病理科，福州，中国。

PMID： 33842251
预防性维修识别码： PMC8033085型
内政部： 10.21037/克-21-37

由三个小泛素样修饰基因组成的免疫组化小组预测三阴性乳腺癌患者的预后

林玉祥等。压盖外科. 2021年3月.

.2021年3月；10(3):1067-1084.

doi:10.21037/gs-21-37。

作者

林玉祥^1 2 三, 王清水^4 5 6, 林英英⁷, 江美晨⁸, 韩晓⁸, 张杰（音译）^1 2 三, 郭荣荣^1 2 三, 邵宏康^1 2 三, 姚林^4 5, 宋传贵^1 2 三

附属公司

¹福建医科大学联合医院乳腺外科，福州，中国。
²福建医科大学附属协和医院普外科，福州，中国。
^三福建医科大学乳腺癌研究所，福州，中国。
⁴福建中医药大学附属第二医院中心实验室，福建中医药学院康复技术协同创新中心，福州，中国。
⁵福建师范大学生命科学学院教育部光电科学与医学技术重点实验室，福州。
⁶福建省肝药研究重点实验室，福州，中国。
⁷福建省妇幼保健院保健科，福建医科大学附属医院，福州，中国。
⁸福建医科大学附属协和医院病理科，福州，中国。

PMID： 33842251
预防性维修识别码： PMC8033085型
内政部： 10.21037/克-21-37

摘要

背景：三阴性乳腺癌是一种高度异质性和侵袭性疾病。开发新的候选生物标记物用于化疗反应和可能的治疗靶点已成为一项迫切的临床需求。小泛素样修饰物（SUMOs）介导翻译后修饰（SUMO化）已被证明参与许多生物过程。然而，SUMO化在TNBC中的作用尚待阐明。

方法：通过癌症基因组图谱（TCGA）和基因表达综合数据库（GEO）数据库分析SUMO1/2/3的mRNA表达（N=412）。我们还使用免疫组织化学（IHC）染色法评估了212例TNBC患者中SUMO1/2/3蛋白的表达。基于SUMO1/2/3蛋白表达与TNBC患者无病生存率（DFS）之间的相关性，建立了具有最小绝对收缩和选择算子（LASSO）的分类器Cox回归模型。

结果：SUMO1/2/3水平升高与TNBC患者的总体生存率（OS）和DFS较差有关。利用LASSO模型，我们根据SUMO1/2/3蛋白的IHC分数构建了一个分类器，并将其命名为“SB分类器”。SB分类评分较高的患者对化疗的不良反应[危险比（HR）4.04，95%可信区间（CI）:2.14-7.63；P<0.0001]。然后制定列线图，以确定哪些患者可能从化疗中受益。最后，我们的结果还表明，TNBC中SUMO酸化途径的激活可能由MYC信号传导所诱导。

结论：我们为接受化疗的TNBC患者构建了可靠的预后和预测工具，这有助于个体化咨询和管理。

关键词：MYC；三阴性乳腺癌；化疗；预后；小泛素样修饰语（SUMO）。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突：所有作者均已填写ICMJE统一披露表（可在http://dx.doi.org/10.2037/gs-21-37). 作者没有利益冲突需要声明。

数字

图1
小泛素样修饰物（SUMOs）介导翻译后修饰（SUMO化）的通路活性在三阴性乳腺癌（TNBC）中上调。（A，B，C，D，E）基于GSVA分析的TCGA（A）、GSE31448（B）、GSE45827（C）、GSE 53752（D）和GSE65216（E）数据库中TNBC肿瘤组织和正常乳腺组织中SUMO化的途径活性。（F）基于TCGA、GSE31448、GSE45827、GSE53752和GSE65216数据库对TNBC患者SUMO酸化通路活性的Meta分析。*，P<0.05；**，P<0.01；***，P<0.001。

图2
小泛素样修饰物（SUMO）1、SUMO2和SUMO3在三阴性乳腺癌（TNBC）中的mRNA表达上调。（A、B、C、D、E）TCGA（A）、GSE31448（B）、GSE 45827（C）、GSE65126（D）和GSE53752（E）数据库中SUMO1、SUMO2和SUMO3的mRNA表达。（F，G，H）基于TCGA、GSE31448、GSE45827、GSE65216和GSE53752数据库对TNBC患者的SUMO1（F）、SUMO2（G）和SUMO3（H）进行Meta分析，P> 0.05；*，P<0.05；**，P<0.01；***，P<0.001。

图3
三阴性乳腺癌中小泛素样修饰物（SUMO）1、SUMO2和SUMO3蛋白表达的免疫组织化学分析。（A） TNBC组织和邻近正常组织中SUMO1蛋白表达的代表性免疫组织化学染色图像（放大倍率，×200）。（B） TNBC患者SUMO1免疫组织化学评分。（C） TNBC组织和邻近正常组织中SUMO2蛋白表达的代表性免疫组织化学染色图像（放大倍数，×200）。（D） TNBC患者SUMO2免疫组织化学评分。（E） TNBC组织和邻近正常组织中SUMO3蛋白表达的代表性免疫组织化学染色图像（放大倍率，×200）。（F） TNBC患者SUMO3的免疫组织化学评分。***，P<0.001。

图4
小泛素样修饰物（SUMO）1、SUMO2和SUMO3蛋白的高表达与三阴性乳腺癌（TNBC）患者的不良预后相关。（A，B，C）Kaplan-Meier生存分析，显示SUMO1（A）、SUMO2（B）和SUMO3（C）蛋白表达对总生存率（OS）的影响。（D，E，F）Kaplan-Meier生存分析显示SUMO1（D）、SUMO2（E）和SUMO3（F）蛋白表达对无病生存的影响。（G）单变量和多变量Cox回归分析。

图5
构建三个基于小泛素样修饰物（SUMOs）的分类器来预测三阴性乳腺癌（TNBC）患者的无病生存率。（A） LASSO系数曲线的无病生存率（DFS）的部分似然偏差。（B） DFS SUMO1/2/3蛋白的LASSO系数分布。（C）时间依赖性接收器-操作员特征（ROC）曲线比较了三种基于SUMOs的分类器与临床病理危险因素和所有212名TNBC患者的单一SUMOs预测准确性。（D）使用三种基于SUMOs的分类器对复发和无复发患者进行风险评分。（E） Kaplan-Meier生存分析显示了三种基于SUMOs的分类器对总体生存率（OS）的影响。（F）时间依赖性ROC曲线将三种基于SUMOs的分类器的预后准确性与212例TNBC患者的临床病理风险因素进行比较，使用曲线下面积（AUC）在1、3和5年评估预后准确性。（G）培训队列。（H）验证队列。（I）总队列。

图6
三阴性乳腺癌（TNBC）化疗患者肿瘤复发风险预测的诺模图。（A） TNBC化疗患者的Kaplan-Meier生存曲线。（B）预测TNBC化疗患者无病生存率（DFS）的诺模图。

图7
在三阴性乳腺癌（TNBC）肿瘤组织中，小泛素样修饰物（SUMOs）介导翻译后修饰（SUMO化）和E2F靶点、MYC-targets-V1、Mtorc1信号、有丝分裂纺锤体、G2M-checkpoint和未折叠蛋白反应之间的正相关。（A，B，C，D）基于TCGA（A）、GSE53752（B）、GSE65216（C）和GSE31428（D）数据库的TNBC肿瘤组织中SUMO化表达与50种致癌途径之间的相关性。（E）使用a、B、C、D（F、G、H、I）中的Venn图确定路径重叠。根据TCGA（F）、GSE53752（G）、GSE 65216（H）和GSE31428（I）数据库，在TNBC正常乳腺组织中SUMO化表达与50条致癌路径之间的相关性。（J）在F、G、H、I中使用Venn图确定路径重叠。（K）在TNBC肿瘤组织和正常组织中使用Venne图确定道路重叠。

图8
E2F靶点、MYC-targets-V1、Mtorc1信号、有丝分裂纺锤体、G2M-checkpoint和未折叠蛋白反应通路在三阴性乳腺癌（TNBC）肿瘤组织中上调。（A.B.C.D）基于GSVA分析的TCGA（A）、GSE53752（B）、GSE65216（C）和GSE31448（D）数据库的TNBC肿瘤组织和正常乳腺组织中E2F靶点、MYC-targets-V1、Mtorc1-信号转导、有丝分裂纺锤体、G2M-checkpoint和未折叠蛋白反应的通路活性。（E，F，G，J）基于TCGA、GSE53752、GSE65216和GSE314486数据库对TNBC患者Mtorc1信号传导（E）、MYC-靶点-V1（F）、E2F靶点（G）、G2M检查点（H）、未折叠蛋白反应（I）和有丝分裂纺锤体（J）通路活性的荟萃分析，P> 0.05；**，P<0.01；***，P<0.001。

图9
基于三种小泛素样修饰物（SUMOs）分类器预测无病生存率的模式图，以及三阴性乳腺癌（TNBC）中SUMO化调控的潜在机制。

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1. Abramson VG、Lehmann BD、Ballinger TJ等。三阴性乳腺癌的分型：对治疗的影响。癌症2015；121:8-16. 10.1002/cncr.28914号-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
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1. Budd GT、Barlow WE、Moore HC等。SWOG S0221：一项比较高危早期乳腺癌化疗方案的III期试验。《临床肿瘤学杂志》2015；33:58-64. 10.1200/JCO.2014.56.3296-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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