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.2021年3月26日；13(8):11150-11169.
doi:10.18632/aging.202776。 Epub 2021年3月26日。

去蛋白小牛血提取物注射液通过调节Nrf-2信号通路对阿尔茨海默病的神经保护作用

易地曲 1, 王文奇（Wenqi Wang） 1, 陈天瑞 2, 杨玉敏 1, 张益智 三, 狄王 1
附属公司

去蛋白小牛血提取物注射液通过调节Nrf-2信号通路对阿尔茨海默病的神经保护作用

易地区等。 老龄化（纽约州奥尔巴尼市）. .

摘要

阿尔茨海默病（AD）的特点是由于细胞外β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经原纤维缠结在大脑中积聚而导致认知功能下降，从而损害谷氨酸（Glu）代谢。脱蛋白小牛血液提取注射液（DCBEI）是一种含有17种氨基酸和5种核苷酸的生物制药。在本研究中，我们发现DCBEI预处理通过维持HT22细胞的正常线粒体功能降低了L-谷氨酸依赖性神经兴奋毒性。DCBEI治疗还降低了促凋亡蛋白的表达，增加了抗凋亡蛋白的表示。此外，DCBEI在B6C3 Tg（APPswePSEN1dE9）/Nju双转基因（APP/PS1）小鼠中减弱了AD样行为（通过Morris水迷宫试验检测）；这种效应与aβ和神经原纤维缠结沉积量的减少以及海马中磷酸化-Tau的减少有关。代谢组学分析显示，DCBEI调节APP/PS1小鼠海马的神经递质水平。无标签蛋白质组学显示，DCBEI调节Nrf-2及其下游靶点的表达，以及磷酸蛋白激酶B和有丝分裂原活化蛋白激酶的水平。总之，这些数据表明，DCBEI可以通过上调Nrf2介导的抗氧化途径来改善AD症状，从而防止线粒体凋亡。

关键词：阿尔茨海默病；Nrf-2通路；细胞凋亡；脱蛋白牛血提取物注射液；氧化应激。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突：作者声明没有利益冲突。

数字

图1
图1
DCBEI保护HT22细胞免受L-谷氨酸诱导的损伤。将HT22细胞与DCBEI（4 mg/mL或8 mg/mL）预孵育3 h，并与L-Glu共同处理24 h(A类)DCBEI提高了细胞活力。(B类)DCBEI抑制细胞凋亡。DCBEI减弱caspase-3/7的激活(C类)，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8(天)和半胱天冬酶-9(E类). 数据表示为相应控制单元的百分比和平均值±S.D.（n=6）##P（P）<0.01和###P（P）<0.001与CTRL*P（P）< 0.05, **P（P）<0.01和***P（P）<0.001 vs.L-Glu处理的细胞。
图2
图2
将HT22细胞与DCBEI（4 mg/mL或8 mg/mL）预孵育3 h，并与L-Glu共同处理24 h。(A类)DCBEI降低了L-Glu处理的HT22细胞（n=3）的细胞内ROS活性。(B类)DCBEI降低了L-谷氨酸诱导的ROS生成（200×）（比例尺：50μm）（n=3）。(C类)DCBEI减弱了L-Glu诱导的MMP耗散（200×）（比例尺：50μm）（n=3）。(天)Fluo 4-AM染色表明DCBEI抑制了L-谷氨酸诱导的钙2+增加（200×）（比例尺：50μm）（n=3）。(E类)DCBEI调节线粒体功能相关蛋白的表达。DCBEI增加了L-Glu处理的HT22细胞中抗凋亡蛋白（Bcl-2、Bcl-xL和P-RSK1 p90）的水平，并降低了促凋亡蛋白（Bax、Bid、Bad、裂解的PARP-1、Calpain-1和P-Drp1）的水平。量化数据归一化为GAPDH和相应的总蛋白，并报告为相对于CTRL的折叠变化（n=3）。数据表示为相应控制单元的百分比和平均值±S.D#P（P）< 0.05, ##P（P）<0.01和###P（P）<0.001与CTRL*P（P）< 0.05, **P（P）<0.01和***P（P）<0.001 vs.L-Glu处理的细胞。
图3
图3
DCBEI改善APP/PS1小鼠的行为表现。与未经处理的APP/PS1小鼠相比，28天的DCBEI疗程(A类)减少了莫里斯水迷宫测试中的逃避潜伏期(B类)减少了小鼠在野外试验中进入中心区域所花费的时间。数据表示为平均值±S.D.（n=10）#P（P）<0.05和##P（P）与WT相比<0.01*P（P）<0.05和**P（P）与APP/PS1小鼠相比<0.01。
图4
图4
DCBEI可减轻APP/PS1小鼠的大脑病理。DCBEI公司(A类)海马中Aβ1-42的表达减少（n=10），并且(B类)血清中Aβ1-42水平升高（n=10）。数据表示为平均值±S.D.（n=10）#P（P）<0.05和##P（P）与WT相比<0.01*P（P）<0.05和**P（P）与APP/PS1小鼠相比<0.01。(C类)DCBEI降低海马区Aβ水平（n=3）。(天)DCBEI减弱海马中p-Tau水平的增加（n=3）(E类)但不影响总Tau水平（n=3）。(F类)DCBEI显著降低APP/PS1小鼠（n=3）（40×）（比例尺：200μm）（200×）（比例尺：50μm）大脑中4-HNE的水平。(G公司)TUNEL染色显示，28天的DCBEI显著减少细胞凋亡（n=3）（200×）（比例尺：50μm）。
图5
图5
DCBEI对APP/PS1小鼠影响的蛋白质组学和代谢组学分析。(A类)差异表达因子的热图（n=3）。(B类)通过STRINGdb处理的蛋白质之间的关系。(C类)使用HPLC-MS/MS定量血清神经递质水平。九种神经递质的水平存在显著差异(R（右）-观察到氨基丁酸、去甲肾上腺素、5-HIAA、5-羟色胺、甲氧基吡喃胺、组胺、酪胺、谷氨酰胺和去甲肾上腺素）（n=3）。
图6
图6
DCBEI通过减少细胞凋亡、减轻氧化应激和通过Nrf2信号调节神经递质水平来改善AD症状。(A类)在L-Glu暴露的HT22细胞中，DCBEI增加了Nrf-2及其下游靶点HO-1、SOD-1、SOD-2、GCLC、GCLM和NQO1的表达，并降低了C-Maf的表达水平。(B类)L-Glu处理的HT22细胞中MAPKs和Akt的分析。DCBEI增加了L-Glu处理的HT22细胞中p-AKT和p-mTOR的表达，并降低了p-JNK、p-PTEN和p-P38的表达。(C类)DCBEI增加p-ERK水平，并导致p-ERK、Nrf-2和细胞C从细胞质重新分布到细胞核。量化数据归一化为GAPDH和相应的总蛋白，并报告为相对于CTRL的折叠变化（n=3）。
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