The Ablation of VEGFR-1 Signaling Promotes Pressure Overload-Induced Cardiac Dysfunction and Sudden Death

doi:10.3390/biom11030452

.2021年3月17日；11(3):452.

doi:10.3390/biom11030452。

血管内皮生长因子受体-1信号转导的消融促进压力超负荷引起的心脏功能障碍和猝死

安娜凯萨·蒂罗宁¹, 尼古拉斯·L·唐斯¹, 詹尼·胡斯科¹, Johanna P Laakkonen¹, 托米·托马尼恩¹, 帕西塔维¹, 玛丽亚·海德曼^2 三, Seppo Ylä-赫图拉^1 4

附属机构

¹东芬兰大学A.I.Virtanen分子科学研究所，70211 Kuopio，Finland。
²东芬兰大学临床医学研究所，70029 Kuopio，Finland。
^三芬兰库皮奥70029库皮奥大学医院心脏中心和心胸外科。
⁴芬兰库皮奥70029库皮奥大学医院心脏中心和基因治疗室。

采购管理信息： 33802976
预防性维修识别码：项目管理委员会8002705
内政部： 10.3390/生物11030452

血管内皮生长因子受体-1信号转导的消融促进压力超负荷引起的心脏功能障碍和猝死

安娜凯萨·蒂罗宁等。生物分子. 2021.

.2021年3月17日；11(3):452.

doi:10.3390/biom11030452。

作者

安娜凯萨·蒂罗宁¹, 尼古拉斯·L·唐斯¹, 詹尼·胡斯科¹, Johanna P Laakkonen¹, 托米·托马尼恩¹, 帕西·塔维¹, 玛丽亚·海德曼^2 三, Seppo Ylä-赫图拉^1 4

附属机构

¹东芬兰大学A.I.Virtanen分子科学研究所，70211 Kuopio，Finland。
²东芬兰大学临床医学研究所，70029 Kuopio，Finland。
^三库奥皮奥大学医院心脏中心和心胸外科，芬兰库奥皮奥70029。
⁴芬兰库皮奥70029库皮奥大学医院心脏中心和基因治疗室。

采购管理信息： 33802976
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摘要

参与心脏重塑的分子机制尚不完全清楚。为了研究血管内皮生长因子受体1（VEGFR-1）信号在左心室肥厚（LVH）和心力衰竭中的作用，我们使用了一个缺乏细胞内VEGFR-1TK结构域（VEGFR1TK）的小鼠模型^-/-)血管紧张素II输注导致压力过载。利用超声心动图（ECG）和免疫组织化学方法，我们评估了压力超负荷期间心脏的病理变化，并分别通过深RNA测序和Western blot测量了相关靶点的表达水平和磷酸化的相应变化。在压力过载的第6天，对照组小鼠出现显著的LVH，而VEGFR-1 TK^-/-小鼠表现出完全不存在LVH，这与死亡率显著增加相关。在随后的时间点，心脏功能障碍导致ANP和BNP水平升高、心房扩张、QRSp持续时间延长以及心肌细胞面积增加。免疫组织化学分析显示VEGFR-1 TK的纤维化或血管生成没有改变^-/-老鼠。从机制上讲，VEGFR-1信号的消融导致心肌mTOR显著上调，PKCα磷酸化下调。我们的结果表明，VEGFR-1信号调节压力超负荷代偿期的早期心脏重塑，增加猝死风险。

关键词：Flt1；HFpEF；VEGFR-1；心力衰竭；肥大；压力过载。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1
VEGFR-1信号调节代偿性LVH的早期阶段。超声心动图显示左室肥厚进展。(A类)第0天、第6天和第14天LV的代表性短轴视图图像。(B类)左室射血分数（EF；n=6-13/组）。(C类)左室前壁（LVAW）厚度（n=6-13/组）。(D类). 左室收缩末期直径（LVESD；n=6-13/组）。(E类)左室舒张末期内径（LVEDD；n=6-13/组）。(F类)左心室收缩容积（左心室容积；s；n=6-13/组）。(克)主动脉根部直径（n=6-13/组）。数值为平均值±SEM。使用单向方差分析和Bonferroni的事后检验进行统计分析***第页< 0.001; **第页< 0.01; *第页< 0.05.

图2
VEGFR-1油箱^−/−小鼠的死亡率显著增加。VEGFR-1 TK的死亡率^−/−和对照小鼠在angII输注后14天的随访中（n=10-13/组）。数值为平均值±SEM。使用Kaplan–Mayer和对数秩检验对生存曲线进行统计分析***第页< 0.001; **第页< 0.01; *第页< 0.05.

图3
压力过载后VEGFR-1信号缺失导致QRSp延长。(A类)输注angII后基线和第14天的典型心电图。(B类)基线检查和LVH期间的心电图测量（n=7-13/组）。数值为平均值±SEM。使用Student’s进行统计分析t吨-测试***第页< 0.001; **第页< 0.01; *第页< 0.05. Amp表示振幅；BPM，每分钟心跳数；心率；毫秒，毫秒；毫伏。

图4
VEGFR-1油箱^−/−小鼠在第14天出现心肌细胞肥大。(A类)angII输注第14天心肌的血红素和曙红（标尺为1000µm）和层粘连蛋白（标尺25µm。(B类)定量心肌细胞面积（n=8-10/组）。(C类)超声心动图测量左室重量（n=7-11/组）。(D类)用RT-qPCR测定ANP mRNA的相对表达（n=5-7/组）。(E类)用RT-qPCR测定BNP的相对表达（n=5-7/组）。(F类)心肌的Masson染色（比例尺为250µm）。(克)心室纤维化水平的量化（n=6-9/组）。(**H（H）**)间隔纤维化程度的量化（n=6-9/组）。(我)血管周围纤维化的天狼星红染色（比例尺为100µm）。(J型)血管周围纤维化水平的量化（n=6-9/组）。(**K（K）**)用RT-qPCR测定Col3a1的相对mRNA表达（n=5-7/组）。数值为平均值±SEM。使用单向方差分析、Bonferroni事后检验和Student事后检验进行统计分析t吨-测试***第页< 0.001; **第页< 0.01; *第页< 0.05.

图5
VEGFR-1 TK信号传导不影响血管生成。(A类)angII输注第14天心肌切片凝集素染色的代表性图像（比例尺为50µm）。(B类)左心室毛细血管密度定量（n=7-9/组）。(C类)毛细血管面积定量（n=7-9/组）。(D类)动脉染色的代表性图像（αSMA；比例尺为100µm）。(E类)动脉血管密度的量化（n=8-10/组）。(F类)定量αSMA阳性血管面积（n=8-10/组）。(克)CD31染色的代表性图像显示基线处的毛细血管树。(**H（H）**)毛细血管面积定量（n=6–9/组）。(我)angII输注后第14天凋亡细胞的定量（n=8-10/组）。数值为平均值±SEM。使用学生进行统计分析t吨-测试***第页< 0.001; **第页< 0.01; *第页< 0.05.

图6
LVH增加心肌中VEGFR-1的表达。(A类)基线检查时和输注angII 14天后心肌VEGFR-1染色的代表性图像。(B类)用RT-qPCR测定VEGFR-1和VEGF-B的相对表达（n=5-7/组）。(C类)静脉滴注血管紧张素II后第14天LVs的RNA测序。火山图中红色代表VEGFR-1 TK中的重要性^−/−使用对数倍变化（logFC）>0.585和错误发现率（FDR）值<0.10（n=4/组）的小鼠与同窝对照组进行比较。(D类)RNA测序中发现的差异调节基因的词云表示。上调基因标记为绿色，下调基因标记为红色。单词越大，折叠变化越大（n=4/组）。(E类)血管紧张素II输注第14天LVH信号级联的Western blot分析。VEGFR-2的量化(F类)、VEGF-A(克)磷酸化ERK1/2(**H（H）**)，阿克特(我)，百万TOR(J型)和PKCα(**K（K）**)LVs表达（n=4-5/组）。数值为平均值±SEM。使用单向方差分析和Student’st吨-测试***第页< 0.001; **第页< 0.01; *第页< 0.05.

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