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.2021年3月10日；12(3):392.
doi:10.3390/genes12030392。

环境富集降低聚集α-突触核蛋白和VAMP2的相互作用缓解帕金森病模型中的过度活动和焦虑

Kyungri Kim先生 1 2, Soohyun Wi公司 三, 郑华硕 1 2, 宋碧儿 1 2, 宋瑞秋 1 2 4 5
附属公司

环境富集降低聚集α-突触核蛋白和VAMP2的相互作用缓解帕金森病模型中的过度活动和焦虑

Kyungri Kim先生等。 基因（巴塞尔）. .

摘要

帕金森氏病（PD）是一种常见的运动病，由突变的α-突触核蛋白（α-Syn）积累引起；然而，其早期也以非运动症状为特征，如嗅觉丧失、认知能力下降、抑郁和焦虑。环境富集（EE）对运动恢复的治疗作用已有报道，但其对非运动症状的影响尚不清楚。在此，我们揭示了EE对PD相关非运动症状和伏隔核突触可塑性变化的有益影响。为了研究其在PD早期的治疗效果，我们将八个月龄过度表达人A53T（hA53T）α-Syn的小鼠随机分配到EE组或标准条件组，为期两个月。接下来，我们在10个月大时进行了行为测试、生化和组织学分析。EE显著缓解PD早期的运动过度活跃和焦虑。它使酪氨酸羟化酶、磷酸化和低聚物α-Syn、可溶性N个-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体复合形成蛋白，包括突触体相关蛋白、25kDa、突触融合蛋白1和囊泡相关膜蛋白2（VAMP2）。此外，EE后VAMP2和pSer129α-Syn之间的相互作用显著减少。突触小泡运输状态的恢复可能是EE对hA53Tα-Syn小鼠神经保护作用的基础。

关键词：帕金森病；α-同核蛋白；环境富集；伏隔核；囊泡相关膜蛋白2。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1
图1
环境富集（EE）可改善人类A53T（hA53T）α-同核蛋白（α-Syn）小鼠的多动和焦虑，但不能改善运动功能。(A类)实验方案。(B类)EE（86×76×31厘米三). (C类)抓地力测试（野生型（WT）-标准笼（SC），n个= 5; WT-EE、，n个= 10; 帕金森氏病（PD）-SC，n个= 10; PD-EE、，n个= 10). (D类)吊线测试（WT-SC，n个= 5; WT-EE、，n个= 5; PD-SC、，n个= 10; PD-EE，n个= 10). (E类)气缸测试（WT-SC，n个= 10; 重量-当量，n个= 8; PD-SC、，n个= 10; PD-EE、，n个= 16). (F类,G公司)在正方形区域（30×30×30 cm）进行的露天试验三). 楼层分为16个部分。四个红色扇区代表内部区域，12个蓝色扇区代表外部区域。(F类)多动症野外测试（WT-SC，n个= 12; WT-EE、，n个= 3; PD-SC、，n个= 15; PD-EE、，n个= 12). (G公司)开放式焦虑测试（WT-SC，n个=10；WT-EE、，n个= 3; PD-SC、，n个= 12; PD-EE、，n个= 11. 这些值代表平均值±SEM*第页< 0.05, **第页<0.01，以及***第页< 0.001.
图2
图2
EE可防止hA53Tα-同核蛋白（α-Syn）小鼠伏隔核（NAc）多巴胺能神经末梢的退化。(A类)三组（比例尺=1 mm）黑质致密部（SNpc）和腹侧被盖区（VTA）酪氨酸羟化酶（TH）阳性细胞的代表性图像。(B类)SNpc和VTA中TH阳性细胞的相对密度（SNpc:WT对照组（WT-CON），n个= 8; PD-SC、，n个= 7; PD-EE、，n个=3和VTA:WT-CON，n个= 5; PD-SC、，n个= 3; PD-EE、，n个= 3). (C类)NAc中TH阳性多巴胺能神经末梢的相对密度(n个=5，每个）***第页<0.001与WT-CON；单因素方差分析后进行事后比较。所有面板中的数据表示平均值±SEM。
图3
图3
EE恢复可溶性N个-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体（SNARE）的表达，并改变hA53Tα-Syn-过表达转基因小鼠NAc中Slc6a3和多巴胺受体的表达。(A类)qRT-PCR结果显示，与PD-SC组小鼠相比，PD-EE组小鼠SNAP-25、syntaxin1和VAMP2的相对mRNA表达显著增加(n个=4，每个）。(B类)Western blot结果显示，与PD-SC组小鼠相比，PD-EE组小鼠syntaxin1和VAMP2的相对蛋白表达水平显著增加。与PD-SC组小鼠相比，PD-EE组小鼠中SNAP-25的表达倾向于增加(n个=5，每个）。(C类)qRT-PCR结果显示，与PD-SC组小鼠相比，PD-EE组小鼠中Drd1的相对mRNA表达显著降低，但与PD-SC组小鼠中的Slc6a3表达相比，PDE-E组小鼠的Slc6 a3表达显著增加。PD-SC组和PD-EE组小鼠之间的Drd2表达没有显著差异(n个=4，每个）。(D类)Western blot结果显示Drd1、Drd2和Slc6a3的相对蛋白表达水平(n个=5，每个）*第页< 0.05, **第页<0.01，以及***第页与WT对照组（WT-CON）相比，<0.001；单因素方差分析，然后进行事后比较。所有面板中的数据表示平均值±SEM。
图4
图4
EE降低hA53Tα-Syn-over-repressing转基因小鼠NAc中聚集的α-Syn水平以及α-Syn-和VAMP-2之间的相互作用。(A类)Western blot结果显示α-Syn单体和低聚物的相对表达水平。与PD-SC组小鼠样品相比，PD-EE组小鼠样品中α-Syn单体的表达趋于增加，但聚集的α-Sn的表达降低(n个=5，每个）。(B类)三组小鼠纹状体和NAc中pSer129α-Syn免疫组织化学的代表性图像。与PD-SC组小鼠样品相比，PD-EE组小鼠样品中pSer129α-Syn的密度在两个区域均呈下降趋势（标尺=10μm，纹状体：WT对照组（WT-CON），n个= 5; PD-SC、，n个= 8; PD-EE、，n个= 6; NAc：WT-CON，n个= 5; PD-SC、，n个= 6; PD-EE、，n个=5）。(C类)通过邻近结扎法评估纹状体和NAc中VAMP2和pSer129α-Syn的邻近性，结果显示PD-EE组小鼠样品中的PLA信号低于PD-SC组小鼠样品（比例尺=10μm，纹状体：n个=4个；NAc：WT-CON，n个= 4; PD-SC，n个= 3; PD-EE、，n个= 3). *第页< 0.05, **第页与WT-CON相比<0.01；单因素方差分析后进行事后比较。所有面板中的数据表示平均值±SEM。
图5
图5
EE改善hA53Tα-Syn过度表达转基因小鼠异常突触信号的概要。这幅示意图总结了纹状体多巴胺能神经末梢和PD中NAc的病理进展。最初，SNAP-25、syntaxin1、，和VAMP2帮助突触小泡对接和融合以允许胞吐。这些功能被聚集的α-Syn蛋白中断；因此，PD-SC组小鼠的多巴胺释放减少。作为一种补偿效应，Drd1的表达增加，从而能够接收更多的突触信号。EE同时降低聚集的α-Syn水平，并增强SNARE蛋白的表达，如syntaxin1和VAMP2。SNARE蛋白可以恢复其功能。最后，突触小泡重新循环并正常化；因此，NAc中的胞浆多巴胺水平可以正常化。由于多巴胺转运体和/或多巴胺受体的活性正常化，运动前症状得到改善，疾病的进展可能被推迟。
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