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.2021年2月；1(2):165-178.
doi:10.1038/ss3587-020-00025-z。 Epub 2021年2月8日。

转录辅激活子CBP/p300是一个进化上保守的节点，在线粒体应激下促进长寿

特蕾蒂·杨丽 1, 马龙·布·苏莱曼 1 2, 郝丽 1, 阿尔文·W·高 1, 阿德里安·莫蒂斯 1, 亚历克西斯·马克西米连·巴赫曼 1, 加比·阿勒姆 1, 李晓旭 1, Ludger J E Goeminne公司 1, 克里斯蒂娜·肖恩詹斯 2, 约翰·奥韦克斯 1
附属公司

转录辅激活子CBP/p300是一个进化上保守的节点，在线粒体应激下促进长寿

特蕾蒂·杨丽等。 自然老化. 2021年2月.

摘要

生物体通过激活包括线粒体未折叠蛋白反应（UPR）在内的多种防御途径对线粒体应激作出反应公吨). 然而，UPR如何公吨监管机构被精心安排以转录方式激活压力反应，这在很大程度上仍不得而知。在这里，我们确定了哺乳动物乙酰转移酶CBP/p300的蠕虫同源物CBP-1是UPR的一个重要调节因子公吨以及线粒体应激诱导的免疫反应、淀粉样蛋白-β聚集减少和寿命延长秀丽隐杆线虫从机制上讲，CBP-1作用于组蛋白去甲基化酶JMJD-1.2/JMJD-3.1的下游和UPR的上游公吨包括ATFS-1在内的转录因子系统地诱导广泛的UPR公吨基因和执行多种有益功能。在小鼠和人类群体中CBP/300页与UPR呈正相关公吨成绩单和寿命。此外，CBP/p300抑制中断，而p300的强制表达足以激活UPR公吨在哺乳动物细胞中。这些结果强调了一种进化上保守的机制，它决定线粒体应激反应，并通过CBP/p300促进健康和长寿。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益作者声明没有竞争利益。

数字

扩展数据图1
扩展数据图1。RNAi或药物抑制剂抑制CBP-1减弱UPR公吨在中激活C类.雅致.
一，所有假定的赖氨酸乙酰转移酶（KAT）C类.雅致和他们的人类同源物。通过搜索C类.雅致具有保守乙酰转移酶结构域和已知人类KAT的高氨基酸序列同源性的蛋白质的蛋白质数据库。b条KAT在UPR中的作用公吨在中激活C类.雅致.hsp-6p：：gfp用控制（ev）或cco-1型（40%）RNAi结合针对不同KAT的RNAi（60%）。c（c）,d日,cbp-1型RNAi减弱UPR公吨活化诱导因素cco-1型（c） 或mrps-5型（d） RNAi呈剂量依赖性。RNAi靶向cco-1型或mrps-5型占40%。cbp-1型RNAi占10-60%。对照RNAi用于在所有条件下提供最终100%的RNAi。e（电子），示意图显示了由两种不同的cbp-1型RNAi和两种CBP/p300抑制剂（PF-CBP1和A-485）。KIX，激酶诱导域相互作用域；溴代多巴胺；组蛋白乙酰转移酶结构域；氨基酸；n.t.，核苷酸。如果、替代方案cbp-1型RNA干扰(cbp-1型_2） 也抑制UPR公吨激活。RNAi靶向mrps-5型或spg-7型占40%，cbp-1型RNAi占25%。克，A-485衰减UPR公吨活化诱导因素mrps-5型RNAi呈剂量依赖性。hsp-6p：：gfp蠕虫被喂食对照或mrps-5型RNAi（40%），结合0-20μM A-485。小时,我，专门针对cbp-2型或cbp-3型未能废除普遍定期审议公吨在中激活hsp-6p:：绿色荧光蛋白蠕虫。照片（h）和qRT-PCR结果(n个=4个生物独立样本）（i）hsp-6p：：gfp用控制喂食的蠕虫，cco-1型（40%），cbp-1型(25%),cbp-2型（Ahringer库）或cbp-3型RNAi。误差条表示SEM。统计分析由双尾非配对学生的t吨-测试。j个，显示CBP-1、CBP-2和CBP-3蛋白质结构的示意图。红色数字表示两种蛋白质之间的氨基酸序列相同。k个-米,cbp-1型RNAi减弱UPR急诊室衣霉素（5μg/ml）（k）诱导的活化，热休克蛋白-3（l） 或enpl-1（m） RNAi输入hsp-4p：：gfp蠕虫。RNAi靶向热休克蛋白-3或enpl-1占40%，cbp-1型RNAi占25%，自动变速器-1RNAi占60%。n个,cbp-1型RNAi不影响细胞溶质UPR（UPR中青旅)/热休克引起的热休克反应激活。hsp16.2p:：绿色荧光粉用不同比例的cbp-1型RNAi如图所示。作为阳性对照，31°C下热休克8h可诱发UPR中青旅和cbp-1型RNAi没有阻断这种反应。比例尺，0.3 mm。
扩展数据图2
扩展数据图2。UPR（不间断电源）公吨表达依赖或独立于CBP-1和ATFS-1的基因。
一，用所示RNAi处理的蠕虫RNA-seq图谱的主成分分析（PCA）。b条，后上调基因图cco-1型RNAi与基因在mrps-5型RNAi根据RNA-seq数据。c（c）-如果，qRT-PCR-中指示基因的结果hsp-6p：：gfp蠕虫以控制（ev）为食，cco-1型,mrps-5型,cbp-1型或自动变速器-1RNA干扰(n个=4个生物独立样本）。RNAi靶向cco-1型或mrps-5型占50%，cbp-1型占25%，自动变速器-1占50%。克，qRT-PCR结果hsp-6p:：绿色荧光蛋白蠕虫以控制（ev）为食，spg-7型,时间-23,汤姆-40,cts-1型或dlst-1型RNA干扰(n个=4个生物独立样本）。UPR（不间断电源）公吨根据RNA-seq数据集（如图1g所示），依赖CBP-1和ATFS-1进行诱导的基因以红色突出显示。仅依赖CBP-2而非ATFS-1的基因以蓝色突出显示。小时，单次用药后下调基因示意图cco-1型RNAi（橙色），与单一cbp-1型RNAi根据RNA-seq数据。我,j个，709（i）和190（j）基因的功能聚类，如（h）所示。k个，后下调基因图cco-1型RNAi，与之后下调的基因一样mrps-5型RNAi根据RNA-seq数据。误差条表示SEM。通过方差分析进行统计分析，然后进行Tukey事后检验。
扩展数据图3
扩展数据图3。线粒体应激增加CBP-1介导的UPR位点组蛋白乙酰化公吨，但不是UPR急诊室或UPR中青旅基因。
一，西方斑点hsp-6p：：gfp喂食对照的蠕虫，cbp-1型,自动变速器-1,cco-1型或mrps-5型RNAi。RNAi靶向cbp-1型占25%，自动变速器-1,cco-1型或mrps-5型占50%。b条-e（电子），基因组追踪显示了H3K27Ac和H3K18Ac的ChIP-seq分析gpd-2型（b） ，热休克蛋白-3（c） ，热休克蛋白-4（d） 以及热休克蛋白-16.2（e） 用控制或cco-1型RNAi。这两个轨迹显示了每个基因在基础和线粒体应激状态下的总计数范围相同。如果，134 UPR上265个增加的H3K18Ac/H3K27Ac峰值的分布分析总结公吨基因（如图2d所示）对线粒体应激的反应。有关未截留凝胶源数据，请参见源扩展数据图3。
扩展数据图4
扩展数据图4。的RNAicbp-1型在蠕虫阿尔茨海默病模型GMC101中引起严重的发育延迟，但在对照CL2122菌株中没有。
CL2122或GMC101蠕虫喂食对照或cbp-1型（10%或20%）来自母亲L4期的RNAi。在孵化后第4天对F1子代的发育阶段和体长进行量化(n个=每种情况下25个蠕虫）。20%的条件cbp-1型RNAi未被量化，因为喂食20%的GMC101蠕虫的大多数卵未能孵化cbp-1型RNAi。比例尺，1 mm。误差条表示SEM。通过方差分析进行统计分析，然后进行Tukey事后检验。
扩展数据图5
扩展数据图5。美国海关与边境保护局/300页表达与Kdm6亿/Phf8（第8页）、UPR公吨小鼠群体中的转录物和寿命。
一，Pearson相关联合表达热图美国海关与边境保护局/300页，Kdm6b/Phf8（第8页）和UPR公吨BXD小鼠遗传参考群体海马和下丘脑中的基因,。正相关和负相关分别用红色和蓝色表示。颜色的强度对应于相关系数。b条，Pearson相关联合表达热图美国海关与边境保护局/300页，Kdm6b/Phf8（第8页）和UPR公吨LXS小鼠遗传参考群体的大脑（全脑）和前额叶皮层中的基因。c（c），寿命与美国海关与边境保护局或300页BXD小鼠（Pearson’s）海马和下丘脑的转录水平第页，双面）。每个点表示一个独立的BXD菌株。
扩展数据图6
扩展数据图6。的重要作用CBP/300页UPR中的CBP/p300乙酰转移酶活性公吨哺乳动物细胞的激活。
一，野生型（WT）和CBP/300页 -/-使用或不使用Dox（30μg/ml）处理MEF 24小时。注意，在CBP/300页 -/-背景与WT背景相比。b条,CBP/300页 -/-MEF对线粒体应激诱导剂Dox的治疗不敏感。火山图显示野生型（WT）（左）或CBP/300页 -/-（右）基因表达的MEF。FC，折叠更改。上调基因（log2FC>0.5，已调整P（P）<0.05）2FC<-0.5，已调整P（P）<0.05）以蓝色突出显示。c（c）代表UPR的Heat-map公吨WT和WT中依赖CBP/p300的基因对Dox治疗的诱导反应CBP/300页 -/-（KO）MEF，根据RNA-seq数据。热图显示在日志中2FC值。d日，经CBP/p300乙酰转移酶活性抑制剂A-485（5μM）和/或Dox（30μg/ml）处理24小时后HepG2细胞RNA-seq谱的MDS图。e（电子），CBP/p300催化抑制剂A-485减弱Dox对HepG2细胞基因表达的影响。火山图显示了Dox对对照（DMSO）（左）或A-485（右）治疗背景下HepG2细胞基因表达的影响。FC，折叠更改。上调基因（log2FC>0.5，已调整P（P）<0.05）2FC<-0.5，已调整P（P）<0.05）以蓝色突出显示。如果，普遍定期审议示意图公吨根据A-485的RNA-seq数据，在HepG2细胞中，依赖（橙色）或独立（灰色）CBP/p300活性的基因对Dox治疗的反应。
扩展数据图7
扩展数据图7。ATFS-1可被CBP-1乙酰化，并受Ⅰ/Ⅱ类和Ⅲ类HDAC的影响。
一，ATFS-1被CBP-1乙酰化体内在HEK293T细胞中表达带有或不带有CBP-1乙酰转移酶结构域（CBP-1-HAT）的标记ATFS-1，用抗标记抗体进行免疫沉淀，并用western blots进行分析。TCL，总细胞裂解物。b条，ATFS-1被CBP-1乙酰化在体外用Flag-ATFS-1和乙酰辅酶A（Ac-CoA）或不加乙酰辅酶a（Ac-Co A）孵育细菌表达的GST标记的CBP-1-HAT，并按指示进行免疫印迹。c（c），示意图显示了ATFS-1的蛋白质结构和质谱鉴定的乙酰化位点。线粒体靶向序列；SRR，丝氨酸富集区；NLS，核定位信号；LZD，亮氨酸拉链结构域。d日，在收获前8 h用TSA（I/II类HDAC抑制剂）或NAM（III类HDAC抑制物）处理转染的HEK293T细胞，并用western blots进行分析。有关未截留凝胶源数据，请参见图7中的源扩展数据。
图1
图1。CBP-1控制UPR的激活公吨在里面C类.雅致.
一,b条,cbp-1型RNAi减弱UPR公吨活化诱导因素cco-1型（a） 或mrps-5型（b） 击倒hsp-6p：：gfp蠕虫。对于RNAi治疗，RNAi靶向cco-1型或mrps-5型占40%，cbp-1型RNAi占25%，自动变速器-1RNAi占60%，对照RNAi（ev）用于为所有条件下的最终100%RNAi提供。DIC，微分干涉对比图像。c（c），CBP/p300小分子抑制剂A-485和PF-CBP1减弱UPR公吨蠕虫的激活。hsp-6p：：gfp用对照品或UPR喂食蠕虫公吨-诱导cco-1型（40%）RNAi，结合A-485（10μM）或PF-CBP1（80μM）治疗。d日,e（电子）,cbp-1型RNAi废除UPR公吨活化诱导因素spg-7型,时间-23,汤姆-40,cts-1型或dlst-1型RNAi（d）和抗霉素A（2.5μM）或多西环素（Dox）（30μg/ml）（e），inhsp-6p：：gfp蠕虫。这个自动变速器-1RNAi作为阳性对照。RNAi靶向汤姆-40,cts-1型或dlst-1型占40%，cbp-1型RNAi占25%，自动变速器-1RNAi占60%。如果，火山图显示了对基因表达的影响cco-1型RNAi与对照RNAi（ev）（左）的比较cbp-1型（中间）或自动变速器-1（右）击倒cco-1型RNAi背景。FC，折叠变化。依赖CBP-1和ATFS-1的基因在cco-1型RNAi以红色突出显示（常见）。诱导依赖于CBP-1而非ATFS-1的基因为蓝色（仅CBP-1）。依赖ATFS-1而非CBP-1进行诱导的基因以黄色突出显示（仅限ATFS-1）。克CBP-1相关UPR的维恩图公吨与ATFS-1依赖性UPR共同的基因公吨基因对cco-1型RNAi，根据RNA-seq数据。小时,我，259（h）和247（i）UPR的功能聚类公吨如（g）所示的基因。j个.UPR代表的热图公吨依赖CBP-1诱导的基因cco-1型击倒。彩色编码热图表示基因表达差异的对数2FC相对于控制RNAi（ev）条件。依赖于CBP-1和ATFS-1的基因以红色突出显示。依赖于CBP-1而非ATFS-1基因以蓝色突出显示。比例尺，0.3 mm。
图2
图2。线粒体应激增加了大量UPR位点CBP-1依赖性组蛋白乙酰化公吨基因。
一、H3K18和H3K27乙酰化在UPR期间以CBP-1依赖方式增加公吨活化诱导因素cco-1型或mrps-5型RNAi。蛋白质斑点hsp-6p：：gfp用控制喂食的蠕虫，cbp-1型,自动变速器-1,cco-1型或mrps-5型RNAi。RNAi靶向cbp-1型占25%，自动变速器-1,cco-1型或mrps-5型占50%，控制RNAi用于为所有条件下的最终100%RNAi提供。b条，H3K18Ac和H3K27Ac的增加cco-1型RNAi被A-485对CBP/p300的化学抑制所强烈阻断。蛋白质斑点hsp-6p：：gfp用控制或cco-1型（50%）RNAi，结合DMSO或A-485（10μM）处理。c（c），西方斑点hsp-6p:：绿色荧光蛋白UPR期间H3K18Ac和H3K27Ac增加的蠕虫公吨如图所示，靶向不同线粒体基因的RNAi诱导的激活。d日，H3K27Ac和H3K18Ac ChIP-seq在喂食对照或cco-1型RNAi。e（电子）-克，治疗cco-1型RNAi增加代表性UPR基因组位点的H3K18Ac和H3K27Ac公吨基因包括热休克蛋白-6,热休克蛋白-60和时间-23基因组追踪显示了H3K27Ac和H3K18Ac的ChIP-seq分析热休克蛋白-6（e） ，热休克蛋白-60（f） 和时间-23（g） 用控制（ev）或cco-1型RNAi。这两个轨迹显示了每个基因在基础和线粒体应激状态下的总计数范围相同。小时,我，4639（h）和2283（i）基因的功能聚类，如（d）所示。j个-我,cco-1型RNAi诱导典型UPR基因座H3K18Ac和H3K27Ac的增加公吨基因被完全阻断cbp-1型RNAi。ChIP-qPCR分析热休克蛋白-6（j） ，热休克蛋白-60（k） 以及时间-23（l） 在喂食RNAi靶向的蠕虫体内cco-1型和/或cbp-1型(n个=4个生物独立样本）。RNAi靶向cco-1型占50%，cbp-1型占25%。使用H3K18Ac或H3K27Ac抗体进行ChIP。误差条表示SEM。通过方差分析进行统计分析，然后进行Tukey事后检验。有关未截留凝胶源数据，请参见源数据图2。
图3
图3。CBP-1作用于JMJD-3.1/1.2下游和ATFS-1上游，以支持UPR的表达公吨基因。
一,cbp-1型RNAi减弱UPR公吨活化诱导因素jmjd-3.1标准过度表达。野生型（N2）或两个独立的荧光显微照片热休克蛋白- 6页：：gfp承载集成jmjd-3.1p:：jmjd-3.1转基因喂养对照，cbp-1型（25%）或自动变速器-1（100%）RNAi。b条,jmjd-3.1标准过度表达以CBP-1依赖的方式增加H3K27Ac和H3K18Ac。野生型或jmjd-3.1标准转基因蠕虫喂食对照或cbp-1型（25%）核糖核酸干扰。c（c），Heat-map显示一组具有代表性的CBP-1依赖性UPR显著上调公吨成绩单（日志2FC值）jmjd-3.1标准转基因蠕虫与野生型（N2）蠕虫的比较。d日,jmjd-3.1标准过表达增加了一组代表性的CBP-1依赖性UPR的表达公吨基因。qRT-PCR——野生型或jmjd-3.1标准转基因蠕虫喂食对照或cbp-1型（25%）RNAi(n个=4个生物独立样本）。e（电子）、热映射（log2FC值）显示野生型和jmjd-3.1p:：jmjd-3.1转基因蠕虫。如果,cbp-1型RNAi减弱UPR公吨在中激活atfs-1（et18）突变体。野生型或hsp-6p：：gfp蠕虫携带atfs-1（et18）用对照品喂养的突变体，cbp-1型（25%）或自动变速器-1（100%）RNAi。克，qRT-PCR-蠕虫结果如（F）所示(n个＝4个生物独立样本）。小时,cbp-1型RNAi阻断ATFS-1与UPR基因座的结合公吨基因。ChIP-qPCR分析热休克蛋白-6和热休克蛋白-60在里面atfs-1p:：atfs-1:：标志喂食对照的蠕虫，cco-1型（50%）和/或cbp-1型（25%）RNAi(n个=3个生物独立样本）。ChIP采用抗Flag M2珠进行。误差条表示SEM。通过ANOVA进行统计分析，然后进行Tukey事后检验。比例尺，0.3 mm。有关未剪切凝胶源数据，请参见源数据图3。
图4
图4。CBP-1对线粒体监测、MSR相关免疫反应、延长寿命和减少淀粉样β蛋白毒性至关重要。
一,b条，影响cbp-1型线粒体应激诱导的基因敲除P（P）.铜绿假单胞菌阻力。喂食控制物的蠕虫存活率（ev）或cbp-1型（20%）RNAi，结合cco-1型（50%）（a）或mrps-5型（80%）（b）RNAi，并暴露于P（P）.铜绿假单胞菌.c（c）、野生型（N2）代表性照片，isp-1（qm150）或clk-1（qm30）用控制喂食的蠕虫，cbp-1型（10%）RNAi或自母亲L4期起接受A-485（10μM）治疗。在孵化后第4天对F1子代的发育阶段和体长进行量化(n个=每种情况下25个蠕虫）。比例尺，1mm.GA，妊娠成人；YA，年轻人；L1-4，幼虫期1-4。d日,e（电子），影响cbp-1型击倒线粒体应激诱导的寿命延长。cbp-1型RNAi减弱由以下因素引起的寿命延长cco-1型（50%）（D）或mrps-5型（50%）（E）RNAi。RNAi靶向cbp-1型占20%（d）或10%（e）。如果,克，Aβ聚集和肌动蛋白水平的酯酶印迹（f），以及通过qRT-PCR测量的选定基因的转录水平(n个=4个生物独立样本）（g）喂食对照的CL2122或GMC101蠕虫，cbp-1型（10%）或自动变速器-1RNAi。小时、喂食对照品的CL2122或GMC101蠕虫的瘫痪百分比或cbp-1型（10%）成年后第5天的RNAi(n个=5个独立实验）。我，影响cbp-1型线粒体应激诱导淀粉样β蛋白毒性降低的敲除。喂食对照组或对照组的GMC101蠕虫中Aβ聚集和肌动蛋白的酯酶印迹cbp-1型（10%）RNAi加或不加Dox（15μg/ml）治疗。误差条表示SEM。统计分析采用方差分析，然后在（c，g，h）中进行Tukey事后检验，或在（a，b，d，e）中进行log-rank检验。有关未截留凝胶源数据，请参见源数据图4。
图5
图5。的表达式美国海关与边境保护局/300页与普遍定期审议呈正相关公吨小鼠和人类的转录物和寿命。
一，Pearson相关联合表达热图美国海关与边境保护局,300页，Kdm6b,Phf8（第8页）和UPR公吨BXD小鼠遗传参考群体脾脏、垂体、肾上腺和眼睛中的基因43,52.正相关和负相关分别用红色和蓝色表示。颜色的强度对应于相关系数。b条，寿命与美国海关与边境保护局BXD小鼠脾脏、垂体和肾上腺的转录水平（Pearson’s第页，双面）。c（c），寿命与300页BXD小鼠（Pearson’s）脾脏、垂体和眼睛的转录水平第页，双面）。d日，圆图的表达式之间的相关性CBP/300页成绩单和普遍定期审议公吨来自基因型问题表达（GTEx）数据库的人类样本的大脑（小脑半球）、下丘脑、肝脏、心脏（左心室）、胃、胰腺、肾脏和小肠中的基因转录物（v8）。红条环：皮尔逊相关系数(第页)UPR之间公吨基因转录本和美国海关与边境保护局（浅红色）或300页（深红色）。蓝条环：斯皮尔曼秩相关系数(罗)UPR之间公吨基因转录本和美国海关与边境保护局（浅蓝色）或300页（深蓝色）。所有相关性均为正。
图6
图6。UPR中CBP/p300的功能公吨哺乳动物的激活是保守的。
一，淘汰美国海关与边境保护局/第300页减弱Dox诱导的关键UPR转录公吨MEF中的基因。qRT-PCR——野生型（WT）和CBP/300页 -/-使用或不使用Dox（30μg/ml）处理MEF 24小时(n个=4个生物独立样本）。b条，普遍定期审议示意图公吨根据RNA-seq数据，MEF中Dox治疗诱导CBP/p300依赖（蓝色）或独立（灰色）的基因。c（c），197个基因的功能聚类如（b）所示。d日,e（电子），成绩单(n个=4个生物独立样本）（d）和蛋白质水平（e）CBP/300页 -/-对照组或Dox（30μg/ml）处理24小时后，用空白载体WT-p300或p300的D1399Y乙酰转移酶活性缺陷突变体重建MEF。如果Western blot显示WT中H3K18Ac和H3K27Ac的时间依赖性变化CBP/300页 -/-用Dox（30μg/ml）处理MEF 0-12小时。克,CBP/300页在UPR启动子处对Dox诱导的H3K18Ac和H3K27Ac至关重要公吨基因（例如。热休克蛋白D1和Hspa9型). ChIP-qPCR分析热休克蛋白D1和Hspa9型野生型和CBP/300页 -/-使用或不使用Dox（30μg/ml）处理MEF 3小时(n个=4个生物独立样本）。使用H3K18Ac或H3K27Ac抗体进行ChIP。小时，CBP/p300乙酰转移酶活性抑制剂A-485强烈抑制Dox诱导的关键UPR转录公吨HepG2细胞中的基因。qRT-PCR是用DMSO或A-485（5μM）预处理HepG2细胞1h，然后与Dox（30μg/ml）联合处理或不处理24 h的结果(n个=4个生物独立样本）。我根据A-485的RNA-seq数据，Dox治疗（30μg/ml，24 h）后299个基因上调的功能聚类和人类HepG2细胞中的CBP/p300活性依赖性。CBP/p300活性依赖基因用红色表示。j个，qRT-PCR是HepG2细胞过度表达空载体、WT-p300或乙酰转移酶活性缺陷突变D1399Y-p300的结果(n个=4个生物独立样本）。误差条表示SEM。通过ANOVA进行统计分析，然后进行Tukey事后检验。有关未截留凝胶源数据，请参见源数据图6。
图7
图7。CBP-1或CBP/p300介导的线粒体应激反应和寿命调节模型。
当线粒体受到各种细胞内或细胞外刺激的应激时，CBP-1或哺乳动物CBP/p300作用于脱甲基酶JMJD-3.1/JMJD-1.2或哺乳动物KDM6B/PHF8的下游，将转录抑制组蛋白甲基化标记（例如H3K27Me3）转换为转录活性乙酰化标记（如H3K17Ac），从而将线粒体应激信号传递给不同UPR的转录诱导公吨中的基因C类.雅致以及哺乳动物。其中许多UPR公吨效应器在恢复线粒体功能、改善免疫反应和蛋白质平衡以及延长寿命方面发挥积极作用。
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中的注释

  • 线粒体稳态的表观遗传密码。
    刘毅（Liu Y.）。 刘毅（Liu Y.）。 自然老化。2021年2月；1(2):153-154. doi:10.1038/s43587-021-00034-6。 自然老化。2021 PMID：37118626 没有可用的摘要。

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