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.2021年2月24日：2021:8891373。
doi:10.1155/2021/8891373。 eCollection 2021年。

白蛋白通过ERK/Nrf2/HO-1途径降低大鼠脑出血后的氧化应激和神经元凋亡

水乡灯 1, 刘胜鹏 2, 彭进 1, 生杰峰 1, 米田 1, 彭菊伟 三, 朱宏达 4, 嘉应滩 1, 冯照 1, 叶公 1 4
附属公司

白蛋白通过ERK/Nrf2/HO-1途径降低大鼠脑出血后氧化应激和神经元凋亡

水乡灯等人。 氧化介质细胞Longev. .

摘要

背景：白蛋白被认为是一种具有清除自由基活性的强力抗氧化剂。氧化应激和神经元凋亡是脑出血后脑损伤的主要原因。在此，本研究探讨了白蛋白对脑出血后早期脑损伤的神经保护作用及其潜在机制。

方法：成年雄性Sprague-Dawley大鼠接受纹状体内注射自体血液诱导ICH。脑出血后1h静脉注射人血清白蛋白。细胞外信号调节激酶（ERK1/2）抑制剂U0126和核因子E2相关因子2（Nrf2）抑制剂ML385在ICH诱导前1 h腹腔注射。进行短期和长期神经行为测试、免疫印迹、免疫荧光染色、氧化应激评估和细胞凋亡测量。

结果：与假手术组相比，脑出血后白蛋白（5天达到峰值）和血红素氧化酶1（HO-1，24小时达到峰值）的内源性表达增加。白蛋白和HO-1与神经元共定位。与载体相比，白蛋白治疗显著改善了脑出血后72小时的短期和长期神经行为缺陷，减少了氧化应激和神经元死亡。此外，白蛋白处理显著促进ERK1/2的磷酸化；增加Nrf2、HO-1和Bcl-2的表达；下调Romo1和Bax的表达。U0126和ML385消除了白蛋白对ICH后行为和蛋白质水平的治疗作用。

结论：白蛋白减轻大鼠脑出血后氧化应激相关神经元死亡可能部分通过ERK/Nrf2/HO-1信号通路。我们的研究表明，白蛋白可能是改善脑出血后脑损伤的一种新的治疗方法。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者没有竞争性的利益需要声明。

数字

图1
图1
实验设计和动物组。脑出血；WB：western blot；IF：免疫荧光；TUNEL：末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口末端标记；FJC：荧光翡翠C染色；8-OHdG:8-羟基-2-脱氧鸟苷；MDA：丙二醛；SOD：超氧化物歧化酶；DMSO：二甲基亚砜；静脉注射：静脉注射；腹腔注射。∗另外2只大鼠在72 ICH后h。∗∗假设最佳剂量组。
图2
图2
脑出血后白蛋白和HO-1表达的时间进程以及神经元的细胞定位。（a） 脑出血后典型WB带和（b，c）白蛋白和HO-1表达的定量分析；∗对<0.05 vs.假手术，平均值±标准偏差，单因素方差分析，Tukey检验，n个=6/组。（d） 带有示意图的脑样本显示了血肿周围区域的一个区域，以及大脑冠状部内的小白方块，表明了免疫荧光染色图像的拍摄位置。（e，f）72岁时，同侧血周区白蛋白（绿色）与神经元（NeuN，红色）以及HO-1（绿色）和神经元（Neu，红色）共免疫荧光染色的代表性显微照片 ICH后h(n个=2/组），细胞核用DAPI（蓝色）、比例尺染色 = 50 μm、 HO-1：血红素加氧酶1；DAPI:4′，6-二氨基-2-苯基吲哚。
图3
图3
白蛋白对72岁时短期神经行为结果和神经损伤的影响 ICH后h。（a） 24岁时，白蛋白改善了短期神经功能（改良加西亚试验、左前肢放置试验和转角试验） h和72 ICH后h(n个=6/组）。短期神经学研究结果表明，白蛋白治疗中剂量为1.25 与赋形剂组、低剂量组和高剂量组相比，g/kg显著改善了短期神经功能。因此，我们进一步选择中剂量进行进一步研究。（b） 72岁时同侧血肿周围区FJC阳性细胞的代表性显微照片 ICH后h。（c） 72岁时同侧血肿周围区TUNEL阳性神经元的典型显微照片 ICH后h。（d） 带有示意图的脑样本显示了血肿周围区域的一个区域，大脑冠状面上的小白方块表示用于计数FJC和TUNEL阳性神经元的区域。（e，f）72岁时血肿周围区域TUNEL和FJC阳性细胞的定量分析 ICH后h(n个=4/组）；比例尺 = 50 μm、 细胞核用DAPI（蓝色）染色。∗对<0.05 vs.假手术，@对<0.05 vs.ICH+载体，平均值±SD，单因素方差分析，Tukey检验，TUNEL：末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口末端标记；FJC：荧光翡翠C染色。
图4
图4
白蛋白对72岁时氧化应激水平的影响 ICH后h。（a） 72岁时同侧血肿周围区域8-OHdG（绿色）免疫荧光染色的代表性显微照片 ICH后h。细胞核用DAPI（蓝色）染色。（b） 带有示意图的脑样本显示了血肿周围区域的一个区域，大脑冠状部的小白方块表明了用于计数8-OHdG阳性细胞的区域。（c） 72岁时同侧血肿周围区8-OHdG（绿色）免疫荧光染色定量分析 ICH后h(n个=4/组）。（d） 超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）水平(n个=6/组）。∗对<0.05 vs.假手术，@对<0.05 vs.ICH+载体，平均值±标准偏差，单因素方差分析，Tukey检验。8-OHdG:8-羟基-2-脱氧鸟苷；SOD：超氧化物歧化酶；MDA：丙二醛。
图5
图5
白蛋白（1.25 g/kg，静脉注射）治疗改善了ICH后的长期运动和记忆功能。（a–d）从ICH后22-27天开始进行水迷宫测试，（e）足部故障测试，以及（f）在ICH后7、14和21天进行旋转试验。∗对<0.05 vs.假手术#对<0.05 vs.ICH+载体，平均值±SD，双向重复测量方差分析（a，b），单向方差分析（d–f），Tukey检验，n个=8/组。
图6
图6
阻断ERK和Nrf2逆转白蛋白对72岁时短期神经行为结果和氧化应激诱导的神经元死亡的影响 ICH后h。（a） 改良加西亚测试、左前肢放置测试和转角测试。（b） 典型的西方吸墨纸图像。（c–h）p-ERK/ERK、Nrf2、HO-1、Romo1、Bax和Bcl-2表达的定量分析。∗对<0.05 vs.假手术，@对<0.05与ICH+车辆相比，&对<0.05 vs.ICH+白蛋白，#对<0.05 vs.ICH+白蛋白+二甲基亚砜；平均值±SD，单向方差分析，Tukey检验，n个=6/组。p-ERK1/2：磷酸化细胞外调节蛋白激酶1/2；ERK1/2：细胞外调节蛋白激酶1/2；Nrf2：核因子E2相关因子2；HO-1：血红素加氧酶1；Romo1：活性氧调节剂1；Bax：B细胞淋巴瘤-2相关X蛋白；Bcl-2：B细胞淋巴瘤-特大型2。
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