Apoptotic Blocks in Primary Non-Hodgkin B Cell Lymphomas Identified by BH3 Profiling

doi:10.3390/cancers13051002

.2021年2月28日；13(5):1002.

doi:10.3390/cancers13051002。

BH3谱鉴定原发性非霍奇金B细胞淋巴瘤的凋亡阻滞

附属公司

¹加拿大QC H3G 1Y6蒙特利尔麦吉尔大学生理学系。
²戴维斯夫人医学研究所，犹太综合医院，蒙特利尔，QC H3T 1E2，加拿大。
^三加拿大蒙特利尔麦吉尔大学医学系，QC H4A 3J1。
⁴加拿大蒙特利尔麦吉尔大学实验外科，QC H3G 1A4。
⁵美国马萨诸塞州波士顿达纳-法伯癌症研究所肿瘤内科，邮编02115。
⁶加拿大QC H3T 1J4蒙特利尔蒙特勒大学医学部。
⁷加拿大蒙特利尔Maisonneuve Rosemont医院血液肿瘤科和魁北克白血病细胞库H1T 2M4。
⁸加拿大QC H3T 1E2 Montréal犹太综合医院病理科。
⁹加拿大QC H3T 1E2蒙特利尔犹太总医院耳鼻咽喉头颈外科。
¹⁰德国斯图加特罗伯特·博什医院病理科，70184。
¹¹德国图宾根大学临床药理学研究所Margarete-Fischer-Bosch-Institute of Clinical Pharmacology，70376 Stuttgart。
¹²淋巴癌中心，不列颠哥伦比亚省癌症，温哥华，不列颠哥伦比亚省V5Z 1L3，加拿大。
¹³加拿大QC H3T 1E2蒙特利尔犹太总医院内科和肿瘤科。

PMID： 33670870
预防性维修识别码： PMC7957722号
内政部： 10.3390/癌症13051002

BH3谱鉴定原发性非霍奇金B细胞淋巴瘤的凋亡阻滞

瑞恩·赖斯等。癌症（巴塞尔）. 2021.

.2021年2月28日；13(5):1002.

doi:10.3390/cancers13051002。

附属公司

¹加拿大QC H3G 1Y6蒙特利尔麦吉尔大学生理学系。
²加拿大魁北克省蒙特利尔市犹太总医院戴维斯夫人医学研究所H3T 1E2。
^三加拿大蒙特利尔麦吉尔大学医学系，QC H4A 3J1。
⁴加拿大蒙特利尔麦吉尔大学实验外科，QC H3G 1A4。
⁵美国马萨诸塞州波士顿Dana Farber癌症研究所医学肿瘤学系，邮编02115。
⁶加拿大QC H3T 1J4蒙特利尔蒙特勒大学医学部。
⁷加拿大魁北克省蒙特利尔市Maisonneuve Rosemont医院血液肿瘤科和魁北克白血病细胞库。
⁸加拿大QC H3T 1E2 Montréal犹太综合医院病理科。
⁹加拿大QC H3T 1E2蒙特利尔犹太总医院耳鼻咽喉头颈外科。
¹⁰德国斯图加特70184罗伯特·博世医院病理科。
¹¹德国图宾根大学临床药理学研究所Margarete-Fischer-Bosch-Institute of Clinical Pharmacology，70376 Stuttgart。
¹²加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华市BC癌症中心，BC V5Z 1L3。
¹³加拿大QC H3T 1E2蒙特利尔犹太总医院内科和肿瘤科。

PMID： 33670870
预防性维修识别码：第7957722页
内政部： 10.3390/癌症13051002

摘要

为了确定凋亡抵抗的原因，我们使用BH3谱分析了124个原代B细胞NHL样本，这是一种测量暴露于合成BH3肽后线粒体通透性的技术。我们的队列包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、高级别B细胞淋巴瘤伴易位的患者MYC公司和BCL2级（HGBL-DH）、套细胞淋巴瘤（MCL）和边缘区淋巴瘤（MZL）。虽然我们的大量样品显示出对凋亡诱导肽的适当反应，但在32.4%的高级NHL（12/37）和3.4%的低级NHL（3/87，第页< 0.0001). 单一抗凋亡蛋白的抑制仅在少数样本中诱导凋亡，然而，BCL2和MCL1的双重抑制在83%的样本中有效，表明MCL1是BCL2抑制剂venetoclax缺乏反应的最常见原因。然后，我们分析了Toledo和OCI-Ly8高级淋巴瘤细胞系，以确定哪些药物可以降低MCL1表达并增强静脉曲张反应。多柔比星和长春新碱降低MCL1水平并增加了静脉曲张诱导的细胞凋亡（所有第页< 0.05). 总的来说，在表达BCL2且在促凋亡信号传导方面没有缺陷的原发性NHL中，静脉曲张的不良反应主要是由于MCL1的存在，这可以通过静脉曲张与阿霉素和长春新碱为主的化疗或与其他抗微管抑制剂联用来克服。

关键词：BCL2；BH3剖面；DLBCL；MCL1；非霍奇金淋巴瘤；细胞凋亡；venetoclax公司。

PubMed免责声明

利益冲突声明

N.A.J.获得了加拿大罗氏公司的研究资金，以及罗氏公司、Abbvie公司、Lundbeck公司、西雅图遗传学公司、Janssen公司和Gilead公司的咨询费/酬金。提交时，C.M.W.受雇于阿斯利康公司。A.L.披露了AbbVie、诺华和阿斯利康提供的咨询和实验室研究支持。他是Flash Therapeutics和Vivid Biosciences的持股联合创始人。

数字

图1
BH3剖面分析：原理和方法。（改编自Deng等人[16]）。(A类)抗凋亡BCL2家族成员抑制线粒体凋亡途径。癌基因激活或细胞损伤后，激活物和/或敏化蛋白上调，使BAX和BAK寡聚，导致细胞色素c释放，导致凋亡细胞死亡。抗凋亡BCL2家族成员抑制促凋亡和增敏蛋白，阻止BAX和BAK诱导线粒体外膜极化（MOMP），致力于凋亡。(B类)细胞中存在的抗凋亡蛋白（行）与BH3分析中使用的促凋亡合成肽或药物（列）之间的相互作用模式。PUMA（用红色柱表示）抑制所有抑制剂，是一种泛敏化剂，也有助于BAX和BAK的活化。橙色表示抑制BCL2蛋白的肽，而静脉曲张仅抑制BCL2.而BAD和ABT-737抑制BCL2.BCLXL和BCLW。蓝色柱用于强调套细胞淋巴瘤（MCL）1依赖性，其中MS1特异性抑制MCL1，而NOXA抑制BCLB、MCL1和BFL1。绿色列表示BCL-XL依赖性，其中WEHI-539仅抑制BCLXL，HRK主要是BCL-XL-抑制剂，但也可以抑制其他亲和力较低的抗凋亡蛋白，包括BCL2。(C类)BH3图谱以图形形式示出，在X轴上显示暴露于每种药物/肽后，在Y轴上经历细胞色素c释放的细胞的%。阿拉美他丁（ALA）是一种诱导所有细胞释放细胞色素c的对照物，与BAX或BAK无关。二甲基亚砜是阴性载体对照，因为它不会诱导细胞色素c的释放。我们队列中的代表性样本用于显示不同类别的凋亡阻滞。高级别B细胞淋巴瘤伴移位*MYC公司*和*BCL2级*（HGBL-DH）样品显示a类阻断，其中细胞能够经历凋亡（即功能性BAX/BAK），因为外源激活剂BIM和BID可以诱导MOMP（灰色条）。此处显示的两个弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）样本代表B类和C类BH3的特征。在B类区块中，细胞在暴露于BIM或BID BH3合成肽后无法进行MOMP，表明没有功能性BAX或BAK，并且无法通过线粒体途径进行凋亡。在C类细胞块中，细胞能够进行凋亡（灰色BIM/BID）、启动（红色PUMA），并且主要依赖BCL2（橙色条）。

图2
外周血（PB）和扁桃体B细胞的BH3分析。(A类)细胞色素c释放的细胞百分比显示在年-轴根据在x个-轴。显示了扁桃体和外周血冷冻B淋巴细胞的比较。扁桃体B细胞对BIM和PUMA的反应较低，而对MS1的反应增加。条形代表平均值±标准误差（SEM）。使用双向方差分析比较肽暴露或亚型与细胞色素c释放*第页< 0.05, **第页< 0.01, ****第页< 0.0001. (B类)正常扁桃体的典型融合免疫荧光（IF）图像。对DAPI（蓝色）、PAX5（绿色，AF594）和感兴趣的蛋白质（红色，AF647）进行20倍客观高亮染色。比例尺代表50µm。前凋亡蛋白与MCL1一起在正常生发中心（GC）细胞中表达。BCL2的表达局限于GC滤泡和PAX5阴性细胞的边缘。

图3
淋巴瘤亚型线粒体通路的能力和启动。我们测量了细胞色素c的释放，显示在年-轴，暴露于100μM BIM后(A类)和100μM PUMA(B类)不同未治疗淋巴瘤亚群（10份冷冻血B、14份扁桃体B、16份慢性淋巴细胞白血病（CLL）、11份小淋巴细胞白血病（SLL）、7份伴有易位的高级B细胞淋巴瘤*MYC公司*和*BCL2级*（HGBL-DH）、30例DLBCL、38例滤泡性淋巴瘤（FL）、12例套细胞淋巴瘤（MCL）、10例边缘区淋巴瘤（MZL））。对于BIM，我们将<30%的阈值定义为B类阻滞，即BAX或BAK功能异常。对于PUMA，我们将<30%的阈值定义为未初始化。红色虚线突出显示30%的截止值，低于此阈值的样本为A/B类凋亡块。A类块状样品为蓝色，B类块状试样为红色。点代表单个样品，条代表平均值±标准误差（SEM）。采用单向方差分析和Tukey多重比较来确定非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型之间的统计意义。只有与DLBCL相比，BIM反应才明显不同。DLBCL样本比其他NHL的预处理更少，并且高级别淋巴瘤具有更高百分比的a/B类阻断*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页< 0.001. (C类)A、B和C类DLBCL样本中DAPI（蓝色）、PAX5（绿色，AF594）和BIM/BAX（红色，AF647）的代表性合并IF染色为20倍。比例尺代表50µm。(天)DLBCL中所有凋亡块的平均像素强度的量化。使用Qupath软件对样品进行分析，并使用带有Welch校正的t检验对色谱柱进行比较，柱代表平均值±标准误差（SEM）*第页< 0.05, **第页< 0.01. 与B类和C类样品相比，A类样品的BIM和BAX的表达可能降低。

图4
淋巴瘤亚型对BCL2和MCL1抑制的敏感性。我们测量了细胞色素c的释放，显示在年-轴，在不同淋巴瘤亚群中暴露于1μM静脉曲张和10μM MS1后(x个-轴）。采用单向方差分析和Tukey多重比较来确定NHL亚型之间的统计显著性。条形代表平均值±标准误差（SEM）。(A类)基于静脉曲张反应的淋巴瘤亚型比较。CLL、SLL和HGBL-DH对BCL2抑制反应显著。(B类)根据BCL2蛋白表达（存在于>50%的细胞中），DLBCL和HGBL-DH样本中的性欲松弛反应。在缺乏BCL2的高级别NHL中未发现Venetoclax反应。采用Welch校正后的T检验评估显著性。(C类)淋巴瘤亚型的MS1反应。SLL对单个MCL1抑制的反应最大。(天)静脉曲张和MS1对BCL2和MCL1双重抑制的NHL反应。与单一抑制相比，所有亚型都表现出更强的反应*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页< 0.001. 缩写：CLL，慢性淋巴细胞白血病；FL，滤泡性淋巴瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤；HGBL-DH，伴有易位的高级别B细胞淋巴瘤*MYC公司*和*BCL2级*; MCL，套细胞淋巴瘤；MZL，边缘区淋巴瘤。

图5
免疫荧光法检测DLBCL中MCL1的表达。(A类)在C类样本中，DAPI（蓝色）、PAX5（绿色，AF594）和MCL1（红色，AF647）的代表性20×单通道图像，以及合并图像。比例尺代表50µm。(B类)A类、B类和C类样本中MCL1表达的定性比较。该面板中使用了面板A中的相同样本。与MCL1共染时，PAX5在A类中染色较弱，但该组织在以前的染色中被证实为PAX5阳性。比例尺表示50µm。(C类)由Qupath计算的每个类中所有样本的平均像素强度。采用Welch校正的T检验对色谱柱进行比较，柱代表平均值±标准误差（SEM）。应用Spearman线性回归分析细胞色素c释放到MS1（10µM）与MCL1平均强度之间的相关性(*R（右）²*= 0.3525). 点颜色代表样本类别：A（蓝色）、B（红色）、C（绿色）。仅在MCL1高表达的C类样本中出现反应，而在A/B类样本中MCL1的平均表达较低*第页< 0.05, ***第页< 0.001.

图6
BCLXL和其他抗凋亡蛋白依赖性。图表显示暴露于100μM NOXA 90分钟后细胞色素c释放(A类)，1μM ABT-737(B类)，1μM WEHI-539(C类)和100μM的HRK(天)在所有NHL亚型中。棒材测量所有样品的平均值；误差条表示平均值的标准误差（SEM）。采用单向方差分析和Tukey多重比较来确定亚型之间的统计显著性。NHL对抗凋亡蛋白的单一抑制反应较差，但当靶向多种蛋白时反应更好。在我们的队列中，BCLXL对细胞存活的贡献不大*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页<0.001****第页< 0.0001.

图7
在Toledo和OCI-Ly8细胞系中进行动态BH3分析。从处理样品中细胞色素c释放的细胞百分比中减去释放细胞色素c的未处理细胞百分比，以确定释放量的增加，称为“Δ启动”（如面板所示(A类)). 在暴露于1µM静脉曲张后测量细胞中细胞色素c的释放(B类)和1µM PUMA(C类)与二甲基亚砜（对照）和不同药物孵育17h后。韦尔奇的t吨试验用于比较个别治疗组和个别对照组。RCHOP的微管靶向成分，如阿霉素和长春新碱，增加了细胞启动和对静脉曲张的敏感性*第页< 0.05, **第页< 0.01. (天)Western blot检测地塞米松、镁磷酰胺、阿霉素和苯达莫司汀治疗17 h后OCI-Ly8和Toledo细胞系中抗凋亡蛋白和MYC的水平。阿霉素治疗后可显著降低两种细胞系中MYC的表达。(E类)Western blot检测用长春新碱治疗17小时后OCI-Ly8和Toledo细胞株中抗凋亡蛋白和MYC的水平。条形图测量所有样本的平均值，误差条形图显示SEM。长春新碱显著降低两种细胞系中MCL1的表达，同时也降低OCI-LY8中MYC的表达。用长春新碱治疗后，BCLXL没有显著降低*第页< 0.05, **第页< 0.01. ns，无显著性。

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1. Johnson N.A.、Slack G.W.、Savage K.J.、Connors J.M.、Ben-Neriah S.、Rogic S.、Scott D.W.、Tan K.L.、Steidl C.、Sehn L.H.等。利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤中MYC和BCL2的同时表达。临床杂志。昂科尔。2012;30:3452–3459。doi:10.1200/JCO.2011.41.0985。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
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