Environmental enrichment implies GAT-1 as a potential therapeutic target for stroke recovery

doi:10.7150/thno.53316

.2021年1月27日；11(8):3760-3780.

doi:10.7150/thno.53316。 eCollection 2021年。

环境富集意味着GAT-1是中风恢复的潜在治疗靶点

林玉辉¹, 蒙城瑶¹, 吴海音¹, 冯武¹, 曹世英（Shiying Cao）¹, 浣熊倪¹, 董健¹, 狄扬¹, 孙燕玉², 小林寇¹, 李军（Jun Li）¹, 慧晓¹, 雷畅¹, 金武², 刘燕（Yan Liu）^三, 罗春霞¹, 朱东亚^1 三 2

附属公司

¹南京医科大学药学院药理学系，南京211166，中国。
²南京医科大学附属第二医院神经内科，南京210011。
^三南京医科大学干细胞与神经再生研究所，南京211166，中国。

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内政部： 10.7150/thno.53316号

环境富集意味着GAT-1是中风恢复的潜在治疗靶点

林玉辉等。治疗诊断科技. 2021.

.2021年1月27日；11(8):3760-3780.

doi:10.7150/thno.53316。 eCollection 2021年。

作者

附属公司

¹南京医科大学药学院药理学系，南京211166，中国。
²南京医科大学附属第二医院神经内科，南京210011。
^三南京医科大学干细胞与神经再生研究所，南京211166，中国。

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摘要

理论基础：中风是全世界成人致残的主要原因，但在修复阶段没有药物能够提供功能恢复。越来越多的证据表明，环境富集（EE）通过增强网络兴奋性促进中风恢复。然而，在临床环境中使用EE的复杂性限制了其翻译。方法：我们在小鼠光血栓中风模型中使用了多方面的方法，结合电生理学、化学遗传学、光遗传学和漂浮小鼠，以揭示EE-介导中风恢复的关键靶点。结果：EE减少了梗死周围皮层的紧张性γ-氨基丁酸（GABA）抑制，并促进了GABA的阶段性抑制，从而促进了网络兴奋性和中风恢复。这些有益的影响取决于GAT-1，一种GABA转运体，调节强直和时相GABA信号，因为EE正向调节GAT-1的表达、贩运和功能。此外，GAT-1对EE-诱导的神经网络可塑性是必要的，包括结构神经可塑性、近端皮层的输入突触增强、皮质脊髓束的输出突触增强，以及未受损的皮质脊髓轴突从中线萌芽进入失神经脊髓区域，以及中风后的功能恢复。此外，通过过度表达GAT-1在近梗死皮层中的功能恢复显示出与暴露EE类似的对中风恢复的有利影响。结论：GAT-1是EE对网络兴奋性和随后的卒中恢复影响的关键分子底物，可以作为卒中修复期治疗的新靶点。

关键词：GAT-1；环境富集；功能恢复；塑性；中风。

©作者。

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利益冲突声明

竞争利益：作者声明不存在竞争利益。

数字

图1
**EE通过减少近梗死区皮层的紧张和促进GABA的时相抑制来恢复神经元的兴奋性。**（A）实验设计。（B）使用含有生物细胞素的溶液记录的近梗死区（梗死区400µm范围内）的假定第5层锥体神经元，并用CaMKII联合标记。左侧比例尺，500µm。右侧标尺，20µm。（C）顶部，显示Sham+SH、Stroke+SH和Stroke+EE小鼠第5层锥体神经元记录的强直抑制电流的代表性痕迹。虚线和箭头表示封锁所有GABA后的基线偏移_A类BMI受体（100µM）。底部，显示Sham+SH、Stroke+SH和Stroke+EE小鼠第5层锥体神经元记录的相抑制电流的代表性痕迹。（D）柱状图显示中风后12天，近梗死皮层第5层锥体神经元的张力电流密度。单向方差分析，然后进行事后Scheffe检验，F类_(2,38)= 28.86,^***第页<0.001，^###第页< 0.001. （E）柱状图显示中风后12天近梗死区皮层sIPCS的振幅。单向方差分析，然后进行事后Scheffe检验，F类_(2,38)= 1.71. （F）条形图显示了中风后12天梗死周围皮质中sIPSCs的频率。单向方差分析，然后进行事后Scheffe检验，F类_(2,38)= 4.36,^*第页= 0.027. （G）柱状图显示中风后12天近端锥体神经元的输入电阻。单向方差分析，然后进行事后Scheffe检验，F类_（2，40）= 8.19,^**第页= 0.001,^#第页=0.046. （H）通过以30 pA步长从0到90 pA的电流注入诱发的近场锥体神经元中的典型AP。（一）柱状图显示在近场锥体神经元中诱导AP的最小注入电流。单向方差分析，然后进行事后Scheffe检验，F类_(2,40)= 9.52,^**第页= 0.008,^###第页< 0.001. （J）不同电流阶跃诱发梗死周围锥体神经元中AP的数量。双向重复测量方差分析，然后进行事后Bonferroni检验，F类_(2,40)= 13.227,^***第页<0.001，^###第页< 0.001. n=5-6只小鼠的13个神经元（Sham+SH）、15个神经元（Stroke+SH。AP，动作电位；BMI，高碘化荷包牡丹碱；CC，胼胝体；EE，环境富集；γ-氨基丁酸；LV，侧脑室；SH，标准外壳；sIPSC，自发抑制性突触后电流。

图2
**抑制主要神经元或中间神经元的活动可以消除EE对中风恢复的影响。**（A）图中显示了AAV-CaMKII-hM4D（Gi）-mCherry或AAV-VGAT-hM4D-mCherry注入小鼠运动皮层和（B-I）的实验设计。（B）中风后第5天感染AAV-CaMKII-hM4D（Gi）-mCherry的近梗死皮质的代表性图像。比例尺，500µm。（C）在CNO（5µM）灌注之前和期间记录的典型近感染病毒神经元的电流-电压关系。原始记录道显示了在20 pA步进中对0至100 pA的一系列600 ms电流脉冲的单个电压响应。红色痕迹表示100 pA电流诱导的AP的数量。（D）在不同电流步骤下梗死周围锥体神经元中诱导的AP数量（每组5只动物的n=8个神经元）。双向重复测量方差分析，F类_(1,14)= 18.092,^**第页= 0.001. （E）在网格行走任务中，左前肢出现左脚错误。在网格行走任务中，左后肢出现中、足错误。右，圆柱体任务中的前肢对称。单向方差分析，然后进行事后Scheffe检验。左侧，F类_(3,42)= 143.98,^***第页<0.001，^###第页<0.001，^&&&第页< 0.001. 中部，F类_(3,42)= 13.72,^***第页<0.001，^##第页= 0.001,^&&第页= 0.001. 正确的，F类_（3，42）= 27.71,^***第页<0.001，^##第页= 0.001,^&第页= 0.046. （F）典型图像显示脑卒中后第5天感染AAV-VGAT-hM4D（Gi）-mCherry的近梗死皮层。比例尺，20µm。（G）在CNO（5µM）灌注之前和期间记录的典型近感染病毒神经元的电流-电压关系。原始记录道显示了在20 pA步进中对0至100 pA的一系列600 ms电流脉冲的单个电压响应。红色痕迹表示100 pA电流诱导的AP的数量。（H）不同电流步长下近场中间神经元中诱导的AP数量（每组3只动物中的4个神经元）。双向重复测量方差分析，F类_(1,6)= 14.512.^**第页= 0.009. （一）在网格行走任务中，左前肢出现左脚错误。在网格行走任务中，左后肢出现中、足错误。右侧，前肢对称于圆柱体任务。单向方差分析，然后进行事后Scheffe检验。左侧，F类_(3,41)= 80.6,^***第页<0.001，^###第页<0.001，^&&&第页< 0.001. 中部，F类_(3,41)=24.06，^***第页<0.001，^###第页<0.001，^&&&第页< 0.001. 正确的，F类_(3,41)= 52.71,^***第页<0.001，^###第页<0.001，^&&&第页< 0.001. AP，动作电位；CC，胼胝体；氯化萘、氯氮平-N个-氧化物；EE，环境富集；SH，标准壳体。

图3
**EE可恢复中风诱导的GAT-1下调和近梗死皮层的功能障碍。**（A）条形图显示了近梗死组织中GATs基因启动子区域组蛋白乙酰化的变化。用识别乙酰-H4的抗体免疫沉淀片段染色质，并用实时聚合酶链反应定量。单向方差分析后进行事后谢菲检验。对于*闸门-1*,F类_(2,9)= 8.74,^*第页= 0.046,^#第页= 0.01; 对于*闸门-3*,F类_(2,9)= 0.66. （B）具有代表性的免疫印迹和条形图显示了近梗死皮层中GATs蛋白的水平。对于GAT-1，F类_(2,12)= 11.9,^*第页= 0.031,^##第页= 0.002; 对于GAT-3，F类_(2,12)= 0.3. （C）代表性的荧光图像显示近梗死皮层中的NeuN（成熟神经元标记物）和GAT-1。比例尺，20μm。（D）显示膜组分中GAT-1含量的典型免疫印迹和条形图。单向方差分析，然后进行事后Scheffe检验，F类_(2,12)=16.79，^*第页= 0.044,^###第页< 0.001. （E）代表性免疫印迹和条形图显示细胞液组分中的GAT-1含量。单向方差分析，然后进行事后Scheffe检验，F类_(2,12)= 11.49,^**第页= 0.004,^##第页=0.006。（F）显示Sham+SH、Stroke+SH和Stroke+EE小鼠第5层锥体神经元记录的强直抑制电流的代表性痕迹。蓝色箭头表示用NO-711（10µM）阻断所有GAT-1受体后的基线偏移。黑色箭头表示阻断所有GABA后的基线偏移_A类BMI受体（100µM）。（G）柱状图显示了近梗死皮层中阻断GAT-1受体后的紧张电流密度。单向方差分析，然后进行事后Scheffe检验，F类_(2,38)= 4.92,^*第页= 0.039,^#第页=0.032。（H）条形图显示增加的我_补药通过阻断GAT-1产生。单向方差分析，然后进行事后Scheffe检验，F类_(2,38)= 32.86,^***第页<0.001，^###第页< 0.001. （一）柱状图显示NO-711（10µM）应用后近梗死皮层中sIPCS的振幅。单向方差分析，然后进行事后Scheffe检验，F类_(2,38)= 0.16,第页= 0.8487. （J）柱状图显示NO-711（10µM）应用后近梗死皮层中sIPCS的频率。单向方差分析，然后进行事后Scheffe检验，F类_(2,38)= 0.02,第页= 0.9787. BMI，高碘化荷包牡丹碱；γ-氨基丁酸；GAT、GABA转运蛋白；sIPSC，自发抑制性突触后电流。

图4
**GAT-1对脑卒中后EE-诱导的输入-输出突触强度增强的要求。**（A-C）所示组小鼠近端锥体神经元中记录的典型mEPSC轨迹（A）、mEPSC振幅（B）和频率（C）。单向方差分析，然后进行事后Scheffe检验，F类_(3,44)=22.96，^***第页<0.001，^&&&第页<0.001，^###第页< 0.001. （D）示意图显示将AAV-CaMKII-ChR2注射到近梗死皮层以标记皮质脊髓束中下降的轴突。（E）上图为感染AAV-CaMKII-ChR2的近梗死皮质的代表性图像。比例尺，500µm。小鼠皮质脊髓束轴突从近红外皮质投射的底部代表性图像（标尺，500µm），所选区域的放大视图如右图所示（标杆，50μm）。（F）示意图显示了近场ChR2-GFP阳性锥体神经元的斑贴灯记录和神经元的光遗传刺激。（G）由1s不同强度（0.0-0.6 mW/mm）的光脉冲诱发的近场锥体神经元中ChR2介导的Top电流²)在NBQX（10µM）和BMI（20μM）存在的情况下，电压灯模式下为-70 mV。ChR2介导的光电流的底部输入-输出曲线，显示峰值（填充圆圈）和持续（开放圆圈）电流分量随光强度的变化曲线（3只动物的10个神经元）。（H）示意图显示了通过对投射自近端锥体神经元的ChR2-GFP阳性轴突的光基因刺激记录的C5-C7颈脊髓节段中的LFP。（I）所示组小鼠皮质脊髓束中的代表性LFP痕迹（平均20个反应）（每组5-6只动物的n=13个切片）。（J）从近梗死皮质到脊髓通路的LFP峰值振幅的输入-输出曲线。双向重复测量方差分析，然后进行事后Bonferroni检验，F类_(3,48)= 22.49,^***第页<0.001，^##第页= 0.008,^&&第页= 0.001. BMI，高碘化荷包牡丹碱；CC，胼胝体；LFP，局部场电位；LV，侧脑室；mEPSC，微型兴奋性突触后电流。

图5
**GAT-1对脑卒中后EE-诱导的未受损皮质脊髓轴突萌芽至关重要。**（A）（B-E）的实验设计。将AAV-CAG-EGFP或AAV-CAG-EGFP-Cre微量注射到GAT-1的运动皮层*^弗洛克斯*小鼠中风前3天。中风后5-11天，小鼠接触SH或EE。中风后第34天，将BDA注射到对侧运动皮层。然后，在注射BDA 14天后，采集大脑和脊髓进行BDA荧光信号检测。（B）轨迹追踪实验示意图。（C）显示BDA的代表性图像⁺对侧运动皮层（顶部）和C7脊髓（中部）标记。中间图像中选定区域的高清晰度图像显示在底部。中线用绿色表示，白色箭头表示C7水平的轴突萌芽。比例尺，100µm。（D）大脑皮层BDA荧光强度的量化（每只动物3张图像）。单向方差分析，然后进行事后Scheffe检验，F类_（3,18）= 0.49. （E）量化C7脊髓每节段中线交叉轴突的数量（每只动物3张图像）。单向方差分析，然后进行事后Scheffe检验，F类_(3,18)= 6.84,^*第页= 0.025,^#第页= 0.019. 生物素化葡聚糖胺；EE，环境富集；SH，标准外壳。

图6
**GAT-1对脑卒中后EE-介导的功能恢复是必要的。**（A）（C）的实验设计。在卒中后第5-11天，将NO-711（每天2µL中10µM）微量注射到梗死周围皮层，并在卒中前7天和卒中后第4、12、19、26和33天测量运动功能。（B）（D-G）的实验设计。将AAV-CAG-EGFP或AAV-CAG-EGFP-Cre微量注射到GAT-1的运动皮层*^弗洛克斯*在中风前3天测定小鼠的运动功能，并在中风前7天和中风后4、12、19、26和33天测定运动功能。（C）在网格行走任务中，左前肢出现左脚错误。在网格行走任务中，左后肢出现中、足错误。右侧，前肢对称于圆柱体任务。双向重复测量方差分析，然后进行事后Bonferroni检验。左侧，F类_(3,44)= 225.755,^***第页<0.001，^###第页<0.001，^&&&第页< 0.001. 中部，F类_(3,44)= 56.852,^***第页<0.001，^###第页<0.001，^&&&第页< 0.001. 正确的，F类_（3，44）= 117.328,^***第页<0.001，^###第页<0.001，^&&&第页< 0.001. （D）显示中风后5天AAV感染的近梗死皮质的代表性图像，以及EGFP和GAT-1染色的选定区域的高倍图像。左侧比例尺，100µm。右侧标尺，20µm。（E）条形图显示AAV-CAG-EGFP或AAV-CAG-EGFP-Cre感染后8天，近梗死皮层GAT-1荧光强度。双侧t吨-测试，F类_(1,10)= 41.8,^***第页< 0.001. （F） AAV-CAG-EGFP或AAV-CAG-EGFP-Cre感染后8天，近梗死皮层中GAT-1水平。双侧t吨-测试，F类_(1,6)= 9.3,^*第页= 0.0225. （G）在网格行走任务中，左前肢出现左脚错误。在网格行走任务中，左后肢出现中、足错误。右侧，前肢对称于圆柱体任务。双向重复测量ANOVA，然后进行事后Bonferroni检验。左侧，F类_(2,29)= 119.657,^***第页<0.001，^###第页< 0.001. 中部，F类_(2,29)= 17.930,^***第页<0.001，^###第页< 0.001. 正确的，F类_(2,29)= 45.919,^***第页<0.001，^###第页< 0.001. EE，环境富集；SH，标准壳体。

图7
**GAT-1过度表达促进中风后功能恢复。**（A）（B-I）的实验设计。（B）典型图像显示中风后5天AAV感染的错位和近梗死皮层，以及选定区域的EGFP和Flag染色高倍图像。比例尺，40μm。（C）免疫印迹和条形图显示AAV-EGFP或AAV-GAT-1-EGFP感染后8天，近梗死皮层中的GAT-1水平。单向方差分析，然后进行事后Scheffe检验，F类_(2,12)=15.39，^**第页= 0.004,^##第页= 0.001. （D）显示Sham+AAV-EGFP、Stroke+AAV-EGFP和Stroke+AAV-GAT-1-EGFP小鼠第5层锥体神经元记录的强直抑制电流的代表性痕迹。灰色箭头表示用NO-711（10μM）阻断所有GAT-1受体后的基线偏移。黑色箭头表示阻断所有GABA后的基线偏移_A类BMI受体（100μM）。（E）条形图显示梗死周围皮层阻断GAT-1后的紧张电流密度。单向方差分析，然后进行事后Scheffe检验，F类_(2,26)= 5.37,^*第页= 0.038,^#第页= 0.026. （F）条形图显示增加的我_补药通过阻断GAT-1产生。单向方差分析，然后进行事后Scheffe检验，F类_（2,26）= 11.03,^**第页= 0.003,^##第页= 0.001. （G）显示AAV-hSync-3Flag-T2A-EGFP或AAV-hSyn-GAT-1-3Flag-T2A-EGFP感染8天后近梗死皮层sIPCS振幅的条形图。单向方差分析，然后进行事后Scheffe检验，F类_(2,26)= 0.27. （H）显示AAV-hSync-3Flag-T2A-EGFP或AAV-hSyn-GAT-1-3Flag-T2A-EGFP感染后8天近梗死皮层sIPCS频率的条形图。单向方差分析，然后进行事后Scheffe检验，F类_(2,26)= 5.44,^#第页= 0.023. （一）在网格行走任务中，左前肢出现左脚错误。在网格行走任务中，左后肢出现中、足错误。右侧，前肢对称于圆柱体任务。双向重复测量方差分析，然后进行事后Bonferroni检验。左侧，F类_(2,32)= 758.252,^***第页<0.001，^###第页< 0.001. 中部，F类_(2,32)= 44.922,^***第页<0.001，^###第页< 0.001. 正确的，F类_(2,29)=311.493，^***第页<0.001，^###第页< 0.001. 腺相关病毒；BMI，高碘化荷包牡丹碱；γ-氨基丁酸；sIPSC，自发抑制性突触后电流。

图8
梗死周围皮质的GAT-1功能障碍增强了紧张性抑制，从而损害了中风的恢复。EE通过恢复GAT-1功能减少强直性抑制，同时促进阶段性抑制，从而促进中风恢复。

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[1] George PM，Steinberg GK。新型中风疗法：揭示中风病理生理学及其对临床治疗的影响。神经元。2015;第87:297–309页。-项目管理咨询公司-公共医学

[2] George PM，Steinberg GK。新型中风疗法：揭示中风病理生理学及其对临床治疗的影响。神经元。2015;第87:297–309页。-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Dhamoon MS、Longstreth WT Jr、Bartz TM、Kaplan RC、Elkind MSV。中风和心肌梗死前后的残疾轨迹：心血管健康研究。JAMA Neurol公司。2017;74:1439–45.-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Dhamoon MS、Longstreth WT Jr、Bartz TM、Kaplan RC、Elkind MSV。中风和心肌梗死前后的残疾轨迹：心血管健康研究。JAMA Neurol公司。2017;74:1439–45.-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Ni HY，Song YX，Lin YH，Cao B，Wang DL，Zhang Y.等。分离nNOS（神经元NO合成酶）-CAPON（羧基末端突触后密度-95/圆盘大/带状闭塞物-1配体的nNOS）相互作用通过增强结构神经可塑性促进卒中后功能恢复。(打、击等的)一下。2019;50:728–37.-公共医学

[6] Ni HY，Song YX，Lin YH，Cao B，Wang DL，Zhang Y.等。分离nNOS（神经元NO合成酶）-CAPON（羧基末端突触后密度-95/圆盘大/带状闭塞物-1配体的nNOS）相互作用通过增强结构神经可塑性促进卒中后功能恢复。(打、击等的)一下。2019;50:728–37.-公共医学

[7] Murphy TH，Corbett D.中风恢复期间的可塑性：从突触到行为。Nat Rev神经科学。2009;10:861–72.-公共医学

[8] Murphy TH，Corbett D.中风恢复期间的可塑性：从突触到行为。Nat Rev神经科学。2009;10:861–72.-公共医学

[9] Clarkson AN、Huang BS、Macisaac SE、Mody I、Carmichael ST。减少GABA介导的过度紧张抑制可促进中风后功能恢复。自然。2010年；468:305-9。-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Clarkson AN、Huang BS、Macisaac SE、Mody I、Carmichael ST。减少GABA介导的过度紧张抑制可促进中风后功能恢复。自然。2010年；468:305-9。-项目管理咨询公司-公共医学

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