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.2021年3月4日;12(1):1436.
doi:10.1038/s41467-021-21714-2。

催化活性可调的纳米氧化铈在不干扰化疗药物的情况下预防化疗诱导的急性肾损伤

附属公司

催化活性可调的纳米氧化铈在不干扰化疗药物的情况下预防化疗诱导的急性肾损伤

翁秦杰等。 国家公社. .

摘要

急性肾损伤(AKI)是一种常见且致命的不良事件,严重影响接受化疗的癌症患者。它与活性氧(ROS)对肾细胞造成的副作用有关。目前,活性氧管理是一种切实可行的策略,可以降低化疗相关AKI的风险,但以化疗疗效为代价。在此,我们报道了催化活性可调的纳米氧化铈(CNP),它可以在不受化疗药物干扰的情况下阻止化疗诱导的AKI。具体而言,在肾皮质,CNP具有催化活性,可分解过氧化氢,随后通过激活Nrf2/Keap1信号通路调节ROS相关基因。这些物质可以恢复氧化还原稳态,从而保护肾小管。在酸性肿瘤微环境下,CNP因过量H而变得惰性+这会破坏活性催化位点的再次暴露,从而使化疗介导的活性氧生成增强,从而杀死癌细胞。CNP作为ROS调节剂,具有与环境相关的催化活性,在癌症患者AKI的临床预防和治疗中具有巨大潜力。

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利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
图1。设计和表征可调节催化活性的CNP,以防止化疗诱导的AKI。
化学疗法期间预防AKI的催化活性可调CNP与上下文相关的细胞保护活性的示意图。肾内高浓度化疗药物通过产生过量活性氧(ROS)诱导AKI。在肾皮质,给药的超细CNP被“打开”,可以抵消有毒的ROS以防止AKI。在肿瘤酸性微环境中,CNP会被高水平H“关闭”+对瘤内活性氧无影响,维持化疗疗效。b条氯仿中超细CNP的TEM图像,比例尺:50纳米。插入:CNP的高分辨率TEM图像,比例尺:2纳米。c(c)水中DSPE-PEG裂解后超细CNP的TEM图像,比例尺:50纳米。插入:DSPE-PEGlyated CNP的水动力直径分布。d日氧气(O2)在与H反应期间,在不同pH条件(pH 7.4、pH 6.6和pH 6.0)下产生CNP2O(运行)2数据以平均值表示±扫描电镜。,n个 = 3个独立实验。e(电子)CNP在与H反应的每个循环中不同时间点的拉曼光谱2O(运行)2在不同的pH条件下(pH 7.4和pH 6.0)。(f)CNP在不同pH条件下(pH 7.4和pH 6.0)的上下文依赖性过氧化氢酶样活性示意图。V(V)O(运行),氧空位。b条——c(c),实验独立重复三次。源数据作为源数据文件提供。
图2
图2。CNP在体外表现出与环境相关的催化活性。
用10μM DDP和pH 7.4和pH 6.6下不同浓度的CNP。n个 = 3个独立实验,P(P)(DDP,6.6) = 3.3E−11,P(P)(DDP,7.4) = 9.1E−06,P(P)(12.5, 7.4) = 0.0124,P(P)(25, 7.4) = 0.0078,P(P)(50, 7.4) = 0.00094.b条ES-2细胞经10μM DDP和pH 7.4和pH 6.6下不同浓度的CNP。n个 = 3个独立实验,P(P)(DDP,6.6) = 2.5E−11,P(P)(DDP,7.4) = 3.7E−12,P(P)(25, 7.4) = 0.0046,P(P)(50, 7.4) = 0.0022.c(c)HepG2细胞经10μM DDP和pH 7.4和pH 6.6下不同浓度的CNP。n个 = 3个独立实验,P(P)(DDP,6.6) = 8.3E−11,P(P)(DDP,7.4) = 2.4E−11,P(P)(50, 7.4) = 5.3E−05。d日用10μM DDP和pH 7.4和pH 6.6下不同浓度的CNP。n个 = 3个独立实验,P(P)(DDP,6.6) = 8.3E−11,P(P)(DDP,7.4) = 9.9E−11,P(P)(25, 7.4) = 0.01002,P(P)(50, 7.4) = 0.00024.e(电子)OVCAR8细胞经10μM DDP和pH 7.4和pH 6.6下不同浓度的CNP。n个 = 3个独立实验,P(P)(DDP,6.6) = 6.9E−10,P(P)(DDP,7.4) = 3.7E−10,P(P)(25,7.4) = 0.0009,P(P)(50, 7.4) = 2.8E−05。(f)用5μM紫杉醇和pH 7.4和pH 6.6下不同浓度的CNP。n个 = 3个独立实验,P(P)(DDP,6.6) = 7E−10,P(P)(DDP,7.4) = 4.5E−11,P(P)(3.13, 7.4) = 0.0258,P(P)(6.25,7.4) = 0.0168,P(P)(12.5, 7.4) = 0.0116,P(P)(25, 7.4) = 3.7E−06,P(P)(50, 7.4)=4.3E−07。ES-2细胞经5μM紫杉醇和pH 7.4和pH 6.6下不同浓度的CNP。n个 = 3个独立实验,P(P)(DDP,6.6) = 1.6E−09,P(P)(DDP,7.4) = 6.8E−13,P(P)(50, 7.4) = 3.6E−05。数据以平均值表示±扫描电镜***P(P) < 与车辆相比为0.001,#P(P) < 0.05时,##P(P) < 0.01,###P(P) < 0.001与DDP或紫杉醇相比;单因素方差分析与多重比较检验。源数据作为源数据文件提供。
图3
图3。CNPs在体内对化疗诱导的AKI具有保护作用。
AKI小鼠治疗计划和治疗评估的示意图。n个 = 16只独立动物,每组8只雄性小鼠和8只雌性小鼠。b条,c(c)血清BUN(b条)和Cre(c(c))分别用载体、DDP、DDP加CNP或iCNP(非活性CNP)处理的小鼠的水平。n个 = 16只独立的动物。b条,P(完税后交货) = 4.4E−10,P(P)(0.5 CNP)=4.4E−10,P(P)(1.5 CNP) = 4.4E−10,P(P)(0.5 iCNP) = 0.3664,P(P)(1.5个iCNP) = 0.0608; 在里面c(c),P(P)(完税后交货) = 4.4E−10,P(P)(0.5 CNP) = 4.4E−10,P(P)(1.5 CNP) = 4.4E−10,P(P)(0.5 iCNP) = 0.6319,P(P)(1.5个iCNP) = 0.8457.d日相对mRNA表达KIM-1系列在各组的肾皮质。n个 = 16只独立动物,P(P)(完税后交货) = 4.4E−10,P(P)(0.5 CNP) = 4.4E−10,P(P)(1.5 CNP) = 4.4E−10,P(P)(0.5 iCNP) = 0.9985,P(P)(1.5个iCNP) = 0.9649.e(电子)根据受损小管的百分比计算小管损伤评分。病理学家在放大×400倍的条件下,以盲法对小鼠肾脏每一部分随机选择的5个区域进行评估。n个 = 16只独立动物,P(P)(完税后交货) = 4.4E−10,P(P)(0.5 CNP) = 4.4E−10,P(P)(1.5 CNP = 4.4E−10,P(P)(0.5 iCNP) = 0.9964,P(P)(1.5个iCNP) = 0.9999.(f)每组雄性和雌性小鼠肾脏的代表性H&E切片。n个 = 16只独立的动物。箭头表示小管坏死、上皮失巢或刷状缘缺失。三角形表示管中铸件的形成。比例尺:100微米。数据以平均值表示±扫描电镜***P(P) < 0.001,###P(P) < 0.001,不适用,无显著性;单因素方差分析与多重比较检验。源数据作为源数据文件提供。
图4
图4。CNP通过恢复氧化还原内环境平衡来防止细胞凋亡。
含或不含CNP的载体和DDP处理后HK-2细胞的流式细胞术结果;细胞用Annexin V-FITC/PI染色。显示了具有代表性的图像。n个 = 3个独立实验。b条HK-2细胞中正常、坏死、早期凋亡和晚期凋亡的比例。n个 = 3个独立实验。c(c)Western blot分析不同处理后HK-2细胞中裂解PARP(clv-PARP)和裂解caspase-3(clv-caspase-3)水平。GAPDH起到了装载控制的作用。n个 = 2个独立实验。d日肾脏的典型TUNEL染色图像。n个 = 3个独立的小鼠肾脏。比例尺:100微米。红色虚线表示肾脏边缘和背景之间的边界,白色虚线表示肾皮质和髓质之间的边界。e(电子)各组TUNEL阳性细胞的定量。n个 = 3个独立的小鼠肾脏,P(P)(完税后交货) = 0.0015,P(P)(0.5 CNP) = 0.0035,P(P)(1.5 CNP) = 0.0016.(f)流式细胞仪检测不同处理后HK-2细胞活性氧含量。显示了具有代表性的图像。n个 = 3个独立实验。各组HK-2细胞活性氧水平的统计结果。n个 = 3个独立实验,P(P)(完税后交货) = 1.8E−06,P(P)(DDP+CNP) = 4.5E−06。小时,SOD活性检测(小时)和MDA水平()不同处理后在HK-2细胞中表达。n个 = 3个独立实验。小时,P(P)(完税后交货) = 0.0206,P(P)(DDP+CNP) = 0.0233; 在里面,P(P)(完税后交货) = 0.0015,P(P)(DDP+CNP)=0.00297.j个,k个抗氧化基因的相对mRNA表达HO-1型(j个)和抗氧化基因二氧化氮()在各组小鼠的肾皮质中。n个 = 3个独立实验。j个,P(P)(完税后交货) = 0.00034,P(P)(0.5 CNP) = 0.00016,P(P)(1.5 CNP) = 3.2E−05;在里面k个,P(P)(完税后交货) = 0.0026,P(P)(1.5 CNP) = 0.0043. 数据以平均值表示±扫描电镜*P(P) < 0.05, **P(P) < 0.01, ***P(P) < 0.001,#P(P) < 0.05时,##P(P) < 0.01,###P(P) < 0.001; 单因素方差分析与多重比较检验。源数据作为源数据文件提供。
图5
图5。CNP通过激活来对抗DDP诱导的氧化应激Nrf2/Keap1号机组信号通路。
用载体、CNP、DDP和CNPs加DDP分别处理HK-2细胞后,对Nrf2、Keap1和DJ-1水平进行Western blot分析。GAPDH起到了装载控制的作用。n个 = 2个独立实验。b条,c(c),d日相对mRNA表达编号2(b条),基亚1(c(c))、和DJ-1型(d日)在各组的肾皮质。n个 = 4个独立实验。b条,P(P)(完税后交货) = 0.0091,P(P)(0.5 CNP) = 0.015,P(P)(1.5 CNP) = 0.00026; 在里面c(c),P(P)(完税后交货) = 0.003,P(P)(0.5 CNP) = 0.0977,P(P)(1.5 CNP) = 0.0054; 在里面d日,P(P)(完税后交货) = 0.0006,P(P)(0.5 CNP) = 0.0185,P(P)(1.5 CNP) = 0.00031.e(电子)评估实验装置作用的示意图编号2使用western blot和qRT-PCR分析体外小干扰RNA(SiRNA)。(f)Si中Nrf2、clv-PARP和clv-caspase-3水平的Western blot分析编号2-转染HK-2细胞。GAPDH起到了装载控制的作用。n个 = 2个独立实验。,小时相对mRNA表达HO-1型()和二氧化氮(小时)在各自的组中。n个 = 4个独立实验。,P(P)(siNC、DDP) = 0.0092,P(P)(siNC、DDP+CNP) = 0.0001,P(P)(si编号2,DDP) = 0.00046,P(P)(si编号2,DDP+CNP) = 0.9958; 在里面小时,P(P)(siNC、DDP) = 0.0241,P(P)(siNC、DDP+CNP) = 0.0382,P(P)(si编号2,DDP) = 0.0139,P(P)(si编号2,DDP+CNP) = 1.000.CNP降低ROS水平的机制示意图。CNP分解DDP诱导的H2O(运行)2,一种主要的细胞活性氧转化为H2O和O2同时,ROS的最低残留量激活了Nrf2/Keap1号机组信号通路。具体来说,Nrf2进入细胞核并随后与抗氧化反应元件(ARE)结合,导致抗氧化基因的上调(HO-1型)和前氧化基因的下调(二氧化氮). 这些基因调控可以进一步解毒活性氧。每个实验独立重复三次。数据以平均值表示±扫描电镜*P(P) < 0.05, **P(P) < 0.01, ***P(P) < 0.001,#P(P) < 0.05时,##P(P) < 0.01,###P(P) < 0.001,不适用,无显著性;单因素方差分析与多重比较检验。源数据作为源数据文件提供。
图6
图6。CNPs改善体内整体化疗结果。
ES-2肿瘤异种移植物建立、治疗计划和治疗评估示意图。各组裸鼠接受DDP治疗(i.p.,3mg/kg,一周两次,总计两次)和CNP(静脉注射,1.5mg/kg,一周两次,共两次)或NAC(口服,400mg/kg,每日)。盐被用作阴性对照。苏打水用于提高小鼠肿瘤内pH值。b条各组用无菌水喂养的裸鼠的相对肿瘤体积。n个 = 5只独立的动物,P(P)(完税后交货) = 0.0245,P(P)(DDP+NAC) = 0.0012,P(P)(DDP+CNP) = 0.0144.c(c)各组用无菌水喂养裸鼠的抑瘤率。n个 = 5只独立的动物,P(P)(完税后交货) = 0.0246,P(P)(NAC) = 0.622,P(P)(CNP) = 0.207,P(P)(DDP+NAC) = 0.0012,P(P)(DDP+CNP) = 0.365.d日治疗后喂食无菌水的裸鼠组的解剖肿瘤图像。比例尺:10毫米。n个 = 5只独立的动物。e(电子)苏打水(200mM,从分组的第一天开始)。n个 = 5只独立的动物,P(P)(完税后交货) = 0.0001,P(P)(DDP+CNP) = 0.044.(f)各组小鼠苏打水的抑瘤率。n个 = 5只独立的动物,P(P)(完税后交货) = 0.0001,P(P)(CNP) = 0.4503,P(P)(DDP+CNP) = 0.0031.治疗后用苏打水喂养的裸鼠组的解剖肿瘤图像。比例尺:10毫米。n个 = 5只独立的动物。小时,血清BUN(小时)和Cre()在最后一天测量裸鼠的水平。n个 = 5只独立的动物。小时,P(P)(完税后交货) = 1.1E−09,P(P)(DDP+NAC) = 1.6E−09,P(P)(DDP+CNP) = 1.4E−09;在里面,P(P)(完税后交货) = 4.7E−10,P(P)(DDP+NAC) = 1.1E−10,P(P)(DDP+CNP) = 7.7E−10。j个DDP(i.p.,3)治疗荷瘤裸鼠的生存概率mg/kg,一周两次,共三次)和(或)CNPs(静脉注射,1.5mg/kg,一周两次,共三次)。绿线与蓝线重叠。n个 = 11只独立的动物。P(P)(DDP+CNP) = 5E−06。通过log-rank(Mantel-Cox)检验计算统计显著性。数据以平均值表示±扫描电镜*P(P) < 0.05, ***P(P) < 与车辆相比为0.001,#P(P) < 0.05时,##P(P) < 0.01,###P(P) < 0.001(与DDP相比);b条——c(c),e(电子)——(f),采用双尾Student t检验计算统计显著性;小时——,单因素方差分析与多重比较测试。源数据作为源数据文件提供。
图7
图7。催化活性可调CNP的示意图,该CNP根据上下文调节体内ROS。
CNP以pH依赖的方式转换其抗氧化活性。在中性条件下,CNP表面吸附H2O(运行)2可以分解,重新暴露CNP的活性催化位点,以进行下一个催化循环。然而,H的分解2O(运行)2可被过量的H抑制+和表面吸附H2O(运行)2反过来,破坏活性催化位点的再次暴露,从而阻断抗氧化循环。b条在荷瘤小鼠肾脏中,CNPs通过分解H清除过量化疗诱导的ROS2O(运行)2并激活Nrf2/Keap1号机组信号通路,恢复抗氧化剂生成和抗氧化剂耗竭之间的平衡,以达到令人满意的肾脏保护。c(c)一旦CNP在肿瘤组织中积聚,酸性肿瘤微环境就会抑制其清除ROS的能力,从而不会对化疗效率造成干扰。

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引用人

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