The cancer-testis gene, MEIOB, sensitizes triple-negative breast cancer to PARP1 inhibitors by inducing homologous recombination deficiency

doi:10.20892/j.issn.2095-3941.2020.0071

.2021年2月15日；18(1):74-87.

doi:10.20892/j.issn.2095-3941.2020.0071。

癌症测试基因，MEIOB公司，通过诱导同源重组缺陷使三阴性乳腺癌对PARP1抑制剂敏感

顾亚云^1 2, 王成（音译）^1 2 三, 朱荣轩⁴, 杨建水¹, 袁文文^1 2, 朱延辉⁵, 兖州^1 2, 娜琴^1 2, 沈宏兵^1 2, 马红霞^1 2, 王红霞⁴, 刘晓安⁵, 胡志斌^1 2

附属公司

¹南京医科大学公共卫生学院全球卫生中心生殖医学国家重点实验室，南京211166，中国。
²江苏省肿瘤生物标志物与防治重点实验室，江苏省肿瘤个性化医学协同创新中心，南京医科大学，南京211116，中国。
^三南京医科大学生物医学工程与信息学院生物信息学系，南京211166。
⁴上海交通大学医学院上海总医院肿瘤科，上海200080。
⁵南京医科大学附属第一医院乳腺外科，南京210029。

PMID： 33628586
预防性维修识别码： PMC7877187
内政部： 10.20892/j.issn.2095-341.2020.0071

癌症测试基因，MEIOB公司，通过诱导同源重组缺陷使三阴性乳腺癌对PARP1抑制剂敏感

顾亚云等。癌症生物医学. 2021.

.2021年2月15日；18(1):74-87.

doi:10.20892/j.issn.2095-3941.2020.0071。

作者

顾亚云^1 2, 王成（音译）^1 2 三, 朱荣轩⁴, 杨建水¹, 袁文文^1 2, 朱延辉⁵, 兖州^1 2, 娜琴^1 2, 沈宏兵^1 2, 马红霞^1 2, 王红霞⁴, 刘晓安⁵, 胡志斌^1 2

附属公司

¹南京医科大学公共卫生学院全球健康中心生殖医学国家重点实验室，南京211166。
²江苏省肿瘤生物标志物与防治重点实验室，江苏省肿瘤个性化医学协同创新中心，南京医科大学，南京211116，中国。
^三南京医科大学生物医学工程与信息学院生物信息学系，南京211166。
⁴上海交通大学医学院上海总医院肿瘤科，上海200080。
⁵南京医科大学附属第一医院乳腺外科，南京210029。

PMID： 33628586
预防性维修识别码： PMC7877187
内政部： 10.20892/j.issn.2095-3941.2020.0071

摘要

目标：新定义的癌症检测（CT）基因，MEIOB公司，之前发现在DNA双链断裂（DSB）修复中起关键作用。在本研究中，我们旨在研究MEIOB在三阴性乳腺癌（TNBCs）致癌过程中的作用和机制。

方法：癌症基因组图谱数据库用于量化MEIOB公司Cox回归分析用于评估MEIOB公司人TNBC的表达与预后。还评估了MEB对TNBC细胞增殖和迁移的影响在体外使用患者衍生异种移植（PDX）模型评估MEIOB活性乳腺癌对PARP1抑制剂的敏感性。

结果：我们确认了MEIOB公司作为一种CT基因，其表达仅限于睾丸和乳腺肿瘤，尤其是TNBC。它的激活与乳腺癌患者的低生存率显著相关[总的来说，危险比（HR）=1.90（1.16-2.06）；肿瘤坏死因子：HR=7.05（1.16-41.80）]。此外，我们发现MEIOB公司致癌，并显著促进TNBC细胞的增殖。进一步分析表明MEIOB公司参与TNBC的DSB维修。然而，与其在减数分裂中的功能相反，它通过与YBX1相互作用激活多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）1介导同源重组缺陷（HRD）。此外，活化的MEIOB被证明对PARP抑制剂具有敏感性，这在PDX模型中得到了证实。

结论： MEIOB公司通过参与HRD在TNBC中发挥致癌作用。此外MEIOB公司使TNBC细胞对PARP抑制剂敏感，因此MEIOB公司可能是TNBC中PARP1抑制剂的治疗靶点。

关键词：睾丸癌基因；MEIOB；PARP1抑制剂；细胞增殖；三阴性乳腺癌。

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利益冲突声明

利益冲突声明未披露潜在的利益冲突。

数字

图1
MEIOB在三阴性乳腺癌（TNBCs）中过度表达，与低生存率相关。（A）的表达式*MEIOB公司*在成人正常组织中。使用人MTC™Panel I试剂盒进行RT-PCR。（B）*MEIOB公司*乳腺肿瘤中的表达高于癌基因图谱（TCGA）数据库中邻近组织中的表达***P（P）*< 0.01;N个_肿瘤= 1,058,N个_相邻的= 111. （C）的表达式*MEIOB公司*在TCGA的TNBC样品中显著富集。N个_类基底= 97,N个_灯具= 357,N个_她的2+=58，以及N个_{像正常人一样}= 8. （D和E）在我们的乳腺癌组织阵列中的免疫组织化学分析结果表明，MEIOB蛋白在TNBC中的表达显著增加**P（P）*< 0.05; ***P（P）*< 0.01;N个_TNBC公司= 52,N个_灯具＝32，N个_相邻= 32. （F）乳腺癌患者的Kaplan-Meier生存曲线显示*MEIOB公司*TCGA乳腺癌患者的总体生存率较低；根据肿瘤分期和绝经状态调整TCGA数据的Cox比例风险回归模型。(n个= 1,050,*P（P）*< 0.05). （G） TNBC患者的Kaplan-Meier生存曲线显示*MEIOB公司*TNBC患者的总体生存率较低；TCGA数据的Cox比例风险回归模型根据肿瘤分期和更年期状况进行了调整(n个= 98,*P（P）*< 0.05).

图2
MEIOB对三阴性乳腺癌（TNBC）细胞的增殖和迁移至关重要。（A）采用CCK-8检测敲除MDA-MB-231细胞MEIOB后的存活率。数据表示为平均值±SEM***P（P）*< 0.01. （B）在MDA-MB-231细胞中敲除MEIOB后，进行集落形成分析以确定增殖情况。数据表示为平均值±SEM***P（P）*< 0.01. （C）在MDA-MB-231细胞中敲除MEIOB后进行Transwell分析以确定转移。数据表示为平均值±SEM***P（P）*< 0.01. （D）进行CCK-8分析以确定过度表达MEIOB的MDA-MB-231细胞的生存能力。数据表示为平均值±SEM***P（P）*< 0.01. （E）进行集落形成分析以确定MEIOB-过度表达MDA-MB-231细胞的增殖。数据表示为平均值±SEM***P（P）*< 0.01. （F）进行Transwell测定以确定MEIOB过表达MDA-MB-231细胞的转移。数据表示为平均值±SEM***P（P）*< 0.01. （G）进行CCK-8分析以确定MEIOB-过度表达SUM1315MO2细胞的生存能力。数据表示为平均值±SEM***P（P）*< 0.01. （H）进行集落形成分析以确定MEIOB-过度表达SUM1315MO2细胞的增殖。数据表示为平均值±SEM***P（P）*< 0.01. （一）进行Transwell分析以确定MEIOB-过度表达SUM1315MO2细胞的转移。数据表示为平均值±SEM***P（P）*< 0.01.

图3
MEIOB的过度表达导致同源重组缺陷。MEIOB-过度表达SUM1315MO2细胞中γ-H2AX灶的形成减少。采用免疫荧光染色法检测20μM顺铂治疗0和12h后γ-H2AX病灶的形成。（B）对来自3个独立实验的每个基因型中每个细胞的γ-H2AX病灶进行定量分析。n个=10个细胞/组。数据表示为平均值±SEM***P（P）*< 0.01. （C）对照组和MEIOB-过度表达SUM1315MO2细胞中的细胞周期分布。数据表示为平均值±SEM***P（P）*< 0.01. （D）对照组和MEIOB-SUM1315MO2细胞中关键细胞周期调节因子（CDK2和CDK4）的mRNA表达。数据表示为平均值±SEM***P（P）*< 0.01;n个=3/组。用pGC-和I-SceI-表达载体转染不同组的（E–G）细胞，GFP百分比⁺在转染后72小时通过Western印迹和流式细胞术评估细胞（作为同源重组效率的指示）。数据表示为平均值±SEM***P（P）*< 0.01.

图4
MEIOB与YBX1结合并激活PARP1通路。（A）从MEIOB-过度表达的SUM1315MO2细胞中纯化FLAG标记的MEIOB和载体对照物，并使用质谱法分析以鉴定MEIOB结合蛋白。在SUM1315MO2细胞中发现YBX1与MEIOB结合。（B）签名3的得分与癌症基因组图谱乳腺癌数据集中YBX1的表达相关。Cor=0.31，*P（P）*< 0.001. （C） 20μM顺铂治疗12 h后，SUM1315MO2过度表达细胞中PAR的表达增加，RAD51的表达降低。

图5
MEIOB表达与BRCA突变相互排斥。（A）在癌症基因组图谱（TCGA）乳腺癌数据集中，MEIOB表达患者的特征3比例显著高于非表达患者。学生的t吨-进行了测试，*P（P）*= 0.02. （B）签名3的得分与TCGA乳腺癌数据集中MEIOB的表达相关。Cor=0.47，*P（P）*= 0.02. 红点代表BRCA野生型样本，灰点代表BRCA-突变型样本。（C和D）乳腺癌中MEIOB表达和BRCA1/2突变的互斥模式。N个_总体的= 459,*P（P）*<0.001（C）；N个_TNBC公司= 75,*P（P）*<0.001（D）。

图6
MEIOB增加了癌症对PARP1抑制剂的敏感性。（A） 3种乳腺癌细胞系SUM1315MO2、MDA-MB-231和MDA-MB-468的PARP1抑制剂剂量-反应存活曲线。这些细胞被放置在96周的平板中，并持续暴露于抑制剂中3天，此时估计存活率。（B）显示用奥拉帕林治疗的患者来源异种移植物中乳腺癌细胞发育的曲线。数据表示为平均值±SEM***P（P）*< 0.01. （C和D）在终点采集的肿瘤的代表性图像和重量分析。数据表示为平均值±SEM***P（P）*< 0.01. 通过免疫组织化学分析评估用奥拉帕林治疗的肿瘤的（E和F）Ki67和PARP1水平。（G）奥拉帕林治疗肿瘤中显著上调/下调基因的GO分析。

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