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.2021年2月16日；11(1):3894.
doi:10.1038/s41598-021-83242-9。

Depot醋酸甲羟孕酮（DMPA）增强了人源化小鼠对HIV-1的敏感性并增加了其易感性窗口

Jocelyn M Wessels公司 1 2, 菲利普五世阮 1 2, 丹妮尔·维塔利 1 2, 克里斯汀·米勒 1 2, 法特梅赫·瓦赫迪 1 2, Allison M Felker公司 1 2, Haley A Dupont公司 1 2, Puja Bagri村 1 2, Chris P Verschoor先生 2, 亚历山大·德谢尔 三, 托尼·马祖利 4 5 6, 米歇尔·特伦布雷 三, 阿里·阿什卡尔 1 2, 查鲁·考希奇 7 8
附属公司

Depot醋酸甲羟孕酮（DMPA）增强了人源化小鼠对HIV-1的敏感性并增加了其易感性窗口

Jocelyn M Wessels公司等。 科学代表. .

摘要

基于黄体酮的激素避孕药Depot醋酸甲羟孕酮（DMPA）在撒哈拉以南非洲广泛使用，那里的HIV-1是地方病。荟萃分析显示，使用DMPA的女性感染人类免疫缺陷病毒（HIV-1）的可能性比不使用激素类避孕药的女性高40%。因此，了解DMPA如何增加对HIV-1的敏感性是一个重要的公共卫生问题。使用C57BL/6小鼠和我们先前优化的人源化小鼠模型（NOD-Rag1tm1毫米Il2rg公司tm1Wjl公司富含hCD34的造血干细胞移植；Hu-mice）在外周血和组织由人类免疫细胞重建的情况下，我们评估了DMPA与处于发情周期间期（内源性孕酮最高）的小鼠相比如何影响粘膜屏障功能、HIV-1敏感性、病毒滴度和靶细胞。我们发现，DMPA增强了FITC-右旋糖酐染料从阴道道渗入全身循环，增强了阴道道和外周血中的靶细胞（hCD68+巨噬细胞、hCD4+T细胞）（hCD45+hCD3+hCD4+hCCR5+T细胞），增加了阴道内HIV-1感染率，延长了脆弱窗口，感染后阴道病毒滴度降低。这些发现表明，DMPA可能通过破坏阴道上皮屏障、增加阴道靶细胞（包括巨噬细胞）以及延长Hu-mice易感染的时间，增强Hu-mice对HIV-1的敏感性；也可能影响女性HIV-1易感性的机制。

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数字

图1
图1
DMPA损害小鼠阴道上皮屏障的完整性。C57BL/6小鼠在发情期（N = 4) (A类)，双稳态（N = 4) (B类)或皮下注射2 mg DMPA（N = 4）(C类). 阴道组织用细胞-细胞粘附分子桥粒蛋白-1免疫荧光染色（绿色），并用DAPI（蓝色）进行复染。与发情期或间期的小鼠相比，DMPA处理的小鼠的桥粒糖蛋白-1α染色似乎较少。(D类)我们还对另一组小鼠（N = 4/组），将4kDa异硫氰酸荧光素（FITC-右旋糖酐）染料注入阴道腔，并测量处死时外周循环内的荧光。在接受DMPA的小鼠血清中，FITC-右旋糖酐染料的定量明显高于发情期或月经间期处死的小鼠。（单向方差分析）。DMPA共同对阴道细胞粘附分子产生负面影响，并增加阴道腔向粘膜下层的渗漏，最终损害小鼠阴道上皮屏障的完整性**P（P） ≤ 0.01. ***P（P） ≤ 0.001. 放大倍数：100倍，插图为400倍。D中的数据表示为平均值 ± 扫描电镜。DMPA公司去甲氧基孕酮醋酸酯，我阴道腔。
图2
图2
DMPA增加人源化小鼠的HIV-1感染。(A类)在发情期（N = 4） ，间期（N = 40）或收到DMPA（N）后1周 = 55). 用DMPA治疗的Hu-mice感染HIV-1的人数（33/55（60.0%））明显多于发情期（0/4（0%））或间期（15/40（37.5%））(P（P） = 0.013，方形）。(B类)在阴道内激发3周后，对Hu-mice的血液中的HIV-1滴度进行量化。发情时Hu-mice受到挑战（N = 4） 与那些在中间期受到攻击的人相比，没有感染，病毒滴度检测不到（N = 11） 或遵循DMPA（N = 11；P（P） = 0.0029，Kruskal–Wallis等级测试）*P（P） ≤ 0.05. **P（P） ≤ 0.01. 中的数据(A类)以比例（感染百分比）表示，数据以(B类)表示为平均值 ± 扫描电镜。DMPA公司去甲氧基孕酮醋酸酯，IVAG公司阴道内。
图3
图3
DMPA延长了人源化小鼠对HIV-1感染的易感性窗口。Hu-mice接受2mg皮下DMPA治疗，并在DMPA后2、3或4周接受HIV-1 IVAG激发（N = 18） 确定在DMPA治疗的Hu-mice中，HIV-1敏感性窗口是否比仅在月经间期对HIV-1敏感的循环Hu-mice延长(~ 发情周期的50%）。(A类)为了证实Hu-mice受到DMPA的影响，对DMPA中的活性成分MPA在血清中进行了定量。DMPA治疗后2至4周MPA下降，且DMPA治疗的Hu-mice的MPA量显著高于对照组（N = 4） 未收到DMPA（2.8 ± 2周时为0.6，1.4 ± 4周时为0.3，0.0 ± 对照组0.0 ng/mL；P（P） < 0.0001，单向方差分析）。(B类)根据补充图1，Hu-mice在DMPA后2、3和4周用HIV-1感染IVAG。在2（N = 4） 和3（N = 8） DMPA后4周，100%的Hu-mice患者易感染HIV-1，而DMPA后第4周（N = 6） 83%的Hu-mice易感。相比之下，只有37.5%在间歇期受到攻击的Hu-mice易受HIV-1感染（图2）。(C类)在激发后5周，比较各组之间的血浆病毒滴度，并且滴度没有显著差异。DMPA后2、3或4周Hu-mice激发的HIV-1滴度在感染后5周相当（1.1 × 105 ± 4 × 104, 1.1 × 105 ± 3.8 × 104, 2.8 × 104 ± 1.2 × 104HIV-1 RNA拷贝数/mL；P（P） = 0.1497单向方差分析）*P（P） ≤ 0.05. ***P（P） ≤ 0.001. A和C中的数据表示为平均值 ± SEM，B中的数据以比例（感染百分比）表示。DMPA公司去甲氧基孕酮醋酸酯，IVAG公司阴道内，公共管理硕士醋酸甲羟孕酮（DMPA的有效成分）。
图4
图4
DMPA可降低阴道灌洗液中的HIV-1滴度，并增加外周血中活化的靶细胞。(A类)通过临床实时PCR追踪感染105（高剂量）HIV-1在间歇期（N = 14） 或服用2 mg DMPA（N = 15). DMPA治疗的感染HIV-1的Hu小鼠在阴道灌洗中的病毒滴度显著降低，为3（2.7 × 104 ± 8.5 × 10三DMPA与1.3 × 106 ± 8.3 × 105拷贝数/mL Diestrus；P（P） = 0.0005 Mann–Whitney）和5周（1.1 × 104 ± 4.3 × 10三DMPA与9.8 × 104 ± 3.9 × 104拷贝数/mL Diestrus；P（P） = 0.0420 Mann–Whitney）IVAG感染后比Hu-mice在月经间期感染。(B类)在10周后的第1、3或5周，未观察到血浆滴度的显著差异5间情期Hu-mice的IVAG HIV-1感染（N = 14） 或服用2 mg DMPA（N = 15). (C类)通过临床实时PCR跟踪感染10例Hu-mice患者阴道灌洗过程中的病毒动力学三（低剂量）HIV-1在间歇期（N = 8） 或服用2 mg DMPA（N = 9). DMPA治疗的Hu-mice感染10三HIV-1在阴道灌洗液中的病毒滴度在3（3.5）时显著降低 × 105 ± 2.3 × 105DMPA与6.5 × 106 ± 3.5 × 106拷贝数/mL Diestrus；P（P） = 0.0109 Mann–Whitney）周后IVAG感染，而Hu-mice在月经间期感染。(D类)在10周后的第1、3或5周，未观察到血浆滴度的显著差异三间情期Hu-mice的IVAG HIV-1感染（N = 8） 或服用2 mg DMPA（N = 9). (E类)对未感染Hu-mice的外周血进行流式细胞术，以确定DMPA对活化的循环HIV-1靶细胞（hCD45+hCD3+hCD4+hCCR5+）的影响。在4周时，DMPA处理的Hu-mice中有更多活化的靶细胞（N = 7） 与DMPA后1周相比（N = 6） 或间期（N = 6) (66.9 ± DMPA后4周5.8%，而24.5周 ± DMPA后1周6.6%与20.1 ± 4.0%间期；P（P） < 0.0001单向方差分析）。1周的时间点对应于我们用HIV-1挑战Hu-mice的典型时间，而如果Hu-mice受到挑战和感染，则4周的时间点将对应于感染的第3周*P（P） ≤ 0.05. ***P（P） ≤ 0.001. 数据以平均值表示 ± 扫描电镜。DMPA公司去甲氧基孕酮醋酸酯，Hu-mice公司人源化小鼠。
图5
图5
DMPA改变Hu-mice的阴道细胞因子。在未感染（从未感染过HIV-1）的阴道匀浆中定量细胞因子 = 6） 1周时（N = 6） 或DMPA后4周（N = 6） 以确定DMPA是否改变阴道细胞因子。1周的时间点对应于我们用HIV-1挑战Hu-mice的典型时间，而如果Hu-mice受到挑战和感染，则4周的时间点将对应于感染的第3周。(A类)hIL12/p70(P（P） ≤ 0.0001单向方差分析）(B类)hTGF-α(P（P） = 0.0003单向方差分析），以及(C类)人血管内皮生长因子-A(P（P） = 0.0029单因素方差分析）在DMPA后4周Hu-mice显著高于DMPA后1周和间期。(D类)hFGF-2型(P（P） = 0.0125单因素方差分析）在DMPA后1周显著抑制，而在DMPA和间期后4周显著抑制*P（P） ≤ 0.05. **P（P） ≤ 0.01. ***P（P） ≤ 0.001. ****P（P） ≤ 0.0001. 数据以平均值表示 ± 扫描电镜。DMPA公司去甲氧基孕酮醋酸盐。
图6
图6
巨噬细胞最初在DMPA处理的Hu-mice的阴道道中增强。HIV-1靶细胞的免疫组织化学染色（棕色染色，箭头）(A类)hCD3(B类)hCD4(C类)hCD11c（DC），以及(D类)在未感染间期Hu-mice（N = 5） ，1周（N = 6） DMPA后4周（N = 5). 根据评分连续体，幻灯片由4名对治疗不知情的评审员独立评分(E类). DMPA治疗增强hCD3(A类) (P（P） = 0.0001，单向方差分析），hCD4(B类) (P（P） = 0.0036，单向方差分析），以及(D类)hCD68人群(P（P） = 0.0003，单因素方差分析），而hCD11c(C类)保持不变(P（P） = 0.0959，单因素方差分析）。在间期Hu-mice和DMPA后1周（与我们通常用HIV-1挑战Hu-mice的时间点相对应）之间存在显著差异的唯一HIV-1靶细胞群是hCD68+细胞，表明DMPA治疗的Hu-mice最初更容易感染HIV-1，因为阴道巨噬细胞增加*P（P） ≤ 0.05. **P（P） ≤ 0.01. ***P（P） ≤ 0.001. 数据以平均值表示 ± 扫描电镜。DMPA公司去甲氧基孕酮醋酸盐。
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