doi:10.1016/j.xcrm.2020.100188。
靶向短梗降解破坏了控制脊索瘤细胞特性的高度特异性自动调节程序
哈德利·谢泼德 1, 亚历山德拉·达尔·阿格内塞 2, 伍郡D公园 1, M哈姆扎·沙米姆 1, 朱利安·杜布鲁尔 三, 汉娜·约翰逊 三, 法比奥·斯托西 三 4, 帕特里夏·科格斯威尔 5, 索默 5, 琼·利维 5, 塔纳兹·沙里夫尼亚 6, 马蒂亚斯·J·沃尔 6, 贝纳姆·纳贝特 7 8, 纳撒尼尔·S·格雷 7 8, 保罗·A·克莱蒙斯 6, 斯图亚特·施赖伯 6 9, 保罗·沃克曼 10, 理查德·A·杨 2 11, 查尔斯·Y·林 1 12
附属公司
附属公司
- 1美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院分子与人类遗传学系,邮编77030。
- 2怀特海生物医学研究所,美国马萨诸塞州剑桥02142。
- 三美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院集成显微镜岩心。
- 4美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院分子和细胞生物学系,邮编77030。
- 5美国北卡罗来纳州达勒姆Chordoma基金会,邮编:27713。
- 6哈佛大学和麻省理工学院博德学院,马萨诸塞州剑桥,02142,美国。
- 7美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院生物化学和分子药理学系,邮编02215。
- 8美国马萨诸塞州波士顿Dana-Farber癌症研究所癌症生物学系,邮编02215。
- 9美国马萨诸塞州剑桥市哈佛大学化学与化学生物学系,邮编02138。
- 10英国癌症研究所癌症治疗部,英国伦敦SM2 5NG癌症研究所。
- 11麻省理工学院生物系,美国马萨诸塞州坎布里奇02139。
- 12美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院生物化学和分子生物学系Verna和Marrs McLean治疗创新中心,邮编77030。
剪贴板中的项目
靶向短梗降解破坏了控制脊索瘤细胞特性的高度特异性自动调节程序
哈德利·谢泼德等人。
细胞代表医学.
.
doi:10.1016/j.xcrm.2020.100188。
作者
哈德利·谢泼德 1, 亚历山德拉·达尔·阿格内塞 2, 伍郡D公园 1, M哈姆扎·沙米姆 1, 朱利安·杜布鲁尔 三, 汉娜·约翰逊 三, 法比奥·斯托西 三 4, 帕特里夏·科格斯威尔 5, 索默 5, 琼·利维 5, 塔纳兹·谢里夫尼亚 6, 马蒂亚斯·J·沃尔 6, 贝纳姆·纳贝特 7 8, 纳撒尼尔·S·格雷 7 8, 保罗·A·克莱蒙斯 6, 斯图亚特·施赖伯 6 9, 保罗·沃克曼 10, 理查德·A·杨 2 11, 查尔斯·Y·林 1 12
附属公司
- 1美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院分子与人类遗传学系,邮编77030。
- 2怀特海生物医学研究所,美国马萨诸塞州剑桥02142。
- 三美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院集成显微镜岩心。
- 4美国得克萨斯州休斯敦贝勒医学院分子和细胞生物学系,邮编77030。
- 5美国北卡罗来纳州达勒姆Chordoma基金会,邮编:27713。
- 6哈佛大学和麻省理工学院博德学院,马萨诸塞州剑桥,02142,美国。
- 7美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院生物化学和分子药理学系,邮编02215。
- 8美国马萨诸塞州波士顿Dana-Farber癌症研究所癌症生物学系,邮编02215。
- 9哈佛大学化学与化学生物学系,美国马萨诸塞州剑桥市02138。
- 10英国癌症研究所癌症治疗部,英国伦敦SM2 5NG癌症研究所。
- 11麻省理工学院生物系,美国马萨诸塞州坎布里奇02139。
- 12美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院生物化学和分子生物学系Verna和Marrs McLean治疗创新中心,邮编77030。
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摘要
脊索瘤是一种罕见的脊柱肿瘤,对发育转录因子的表达有依赖性。在脊索瘤中,短梗与超增强因子相关,优先受药物转录CDK抑制的下调,导致细胞死亡。为了理解这种敏感性的潜在基础,我们解剖了短梗转录调控网络,并将短梗降解与转录CDK抑制的结果进行了比较。Brachyury定义脊索瘤超增强因子景观,并通过结合其超增强因子进行自我调节,其位点形成转录凝集物。转录性CDK抑制和短梗降解破坏了短梗的自身调节,导致其转录凝集物和转录程序的丢失。与转录性CDK抑制作用相比,短时间降解作用更大,CDK抑制能全面下调转录,导致细胞死亡更具选择性,诱导衰老和致敏细胞抗凋亡抑制。这些数据表明,分支下调是转录CDK抑制的核心原则,并促使开发针对分支及其自动调节反馈回路的策略。
关键词:短梗;脊索瘤;细胞周期蛋白依赖激酶;相分离;超增强器;目标降解;转录;转录因子;转录凝集物;转录抑制。
©2020作者。
PubMed免责声明
利益冲突声明
C.Y.L.是Syros Pharmaceuticals授权的知识产权发明人,是生物学副总裁,也是Kronos Bio,Inc.的股东。S.L.S.是Jnana Therapeutics的股东,并担任董事会成员;是Forma Therapeutics和Decibel Therapeunics的股东;是股东,为Kojin Therapeutics、Kisbee Therapeunics、Exo Therapeucis和Eikonizo Therapeoutics提供咨询;任职于卫材股份有限公司、小野制药基金会、Biogen,Inc.和F-Prime Capital Partners的科学咨询委员会以及诺华研究基金会基因组研究所的顾问委员会;是诺华学院学者。M.J.W.是Kojin Therapeutics的员工和股东。P.A.C.是辉瑞公司的顾问,nference,Inc.R.A.Y.是Syros Pharmaceuticals、Camp4 Therapeutics、Omega Therapeunics和Dewpoint Therapeustics的创始人和股东。P.W.是癌症研究所(The Institute of Cancer Research)的现任员工,该研究所拥有发明人奖励计划(Rewards to Investors scheme),并对WNT途径抑制剂CDK8/19和其他CDK的开发具有商业利益,其知识产权已授权给默克和Cyclacel Pharmaceuticals。P.W.还是Astex Pharmaceuticals、CV6 Therapeutics、Nextecinvest、Nuevolution、Black Diamond和STORM Therapeutics的顾问,并持有Chroma Therapeutics、Nextech、Black Diamond和STORM的股权。B.N.是dTAG系统相关专利申请的发明人(WO/2017/024318、WO/2017/824319、WO/2018/148443和WO/2018/48440)。N.S.G.是科学创始人、科学咨询委员会(SAB)成员,也是C4 Therapeutics、Syros、Soltego(董事会成员)、B2S、Allorion和Inception的股东。格雷实验室接受或已经接受了诺华、武田、阿斯特拉斯、泰和、杨森、基诺金、沃罗尼、阿贝拉、迪尔菲尔德和赛诺菲的研究资助。
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