Targeted brachyury degradation disrupts a highly specific autoregulatory program controlling chordoma cell identity

doi:10.1016/j.xcrm.2020.100188

.2021年1月19日；2(1):100188.

doi:10.1016/j.xcrm.2020.100188。

靶向短梗降解破坏了控制脊索瘤细胞特性的高度特异性自动调节程序

附属公司

¹美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院分子与人类遗传学系，邮编77030。
²怀特海生物医学研究所，美国马萨诸塞州剑桥02142。
^三美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院集成显微镜岩心。
⁴美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院分子和细胞生物学系，邮编77030。
⁵美国北卡罗来纳州达勒姆Chordoma基金会，邮编：27713。
⁶哈佛大学和麻省理工学院博德学院，马萨诸塞州剑桥，02142，美国。
⁷美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院生物化学和分子药理学系，邮编02215。
⁸美国马萨诸塞州波士顿Dana-Farber癌症研究所癌症生物学系，邮编02215。
⁹美国马萨诸塞州剑桥市哈佛大学化学与化学生物学系，邮编02138。
¹⁰英国癌症研究所癌症治疗部，英国伦敦SM2 5NG癌症研究所。
¹¹麻省理工学院生物系，美国马萨诸塞州坎布里奇02139。
¹²美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院生物化学和分子生物学系Verna和Marrs McLean治疗创新中心，邮编77030。

PMID： 33521702
预防性维修识别码：项目管理委员会7817874
内政部： 2016年10月10日/j.xcrm.2020.100188

靶向短梗降解破坏了控制脊索瘤细胞特性的高度特异性自动调节程序

哈德利·谢泼德等人。细胞代表医学. 2021.

.2021年1月19日；2(1):100188.

doi:10.1016/j.xcrm.2020.100188。

附属公司

¹美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院分子与人类遗传学系，邮编77030。
²怀特海生物医学研究所，美国马萨诸塞州剑桥02142。
^三美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院集成显微镜岩心。
⁴美国得克萨斯州休斯敦贝勒医学院分子和细胞生物学系，邮编77030。
⁵美国北卡罗来纳州达勒姆Chordoma基金会，邮编：27713。
⁶哈佛大学和麻省理工学院博德学院，马萨诸塞州剑桥，02142，美国。
⁷美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院生物化学和分子药理学系，邮编02215。
⁸美国马萨诸塞州波士顿Dana-Farber癌症研究所癌症生物学系，邮编02215。
⁹哈佛大学化学与化学生物学系，美国马萨诸塞州剑桥市02138。
¹⁰英国癌症研究所癌症治疗部，英国伦敦SM2 5NG癌症研究所。
¹¹麻省理工学院生物系，美国马萨诸塞州坎布里奇02139。
¹²美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院生物化学和分子生物学系Verna和Marrs McLean治疗创新中心，邮编77030。

PMID： 33521702
预防性维修识别码：项目管理委员会7817874
内政部： 2016年10月10日/j.xcrm.2020.100188

摘要

脊索瘤是一种罕见的脊柱肿瘤，对发育转录因子的表达有依赖性。在脊索瘤中，短梗与超增强因子相关，优先受药物转录CDK抑制的下调，导致细胞死亡。为了理解这种敏感性的潜在基础，我们解剖了短梗转录调控网络，并将短梗降解与转录CDK抑制的结果进行了比较。Brachyury定义脊索瘤超增强因子景观，并通过结合其超增强因子进行自我调节，其位点形成转录凝集物。转录性CDK抑制和短梗降解破坏了短梗的自身调节，导致其转录凝集物和转录程序的丢失。与转录性CDK抑制作用相比，短时间降解作用更大，CDK抑制能全面下调转录，导致细胞死亡更具选择性，诱导衰老和致敏细胞抗凋亡抑制。这些数据表明，分支下调是转录CDK抑制的核心原则，并促使开发针对分支及其自动调节反馈回路的策略。

关键词：短梗；脊索瘤；细胞周期蛋白依赖激酶；相分离；超增强器；目标降解；转录；转录因子；转录凝集物；转录抑制。

PubMed免责声明

利益冲突声明

C.Y.L.是Syros Pharmaceuticals授权的知识产权发明人，是生物学副总裁，也是Kronos Bio，Inc.的股东。S.L.S.是Jnana Therapeutics的股东，并担任董事会成员；是Forma Therapeutics和Decibel Therapeunics的股东；是股东，为Kojin Therapeutics、Kisbee Therapeunics、Exo Therapeucis和Eikonizo Therapeoutics提供咨询；任职于卫材股份有限公司、小野制药基金会、Biogen，Inc.和F-Prime Capital Partners的科学咨询委员会以及诺华研究基金会基因组研究所的顾问委员会；是诺华学院学者。M.J.W.是Kojin Therapeutics的员工和股东。P.A.C.是辉瑞公司的顾问，nference，Inc.R.A.Y.是Syros Pharmaceuticals、Camp4 Therapeutics、Omega Therapeunics和Dewpoint Therapeustics的创始人和股东。P.W.是癌症研究所（The Institute of Cancer Research）的现任员工，该研究所拥有发明人奖励计划（Rewards to Investors scheme），并对WNT途径抑制剂CDK8/19和其他CDK的开发具有商业利益，其知识产权已授权给默克和Cyclacel Pharmaceuticals。P.W.还是Astex Pharmaceuticals、CV6 Therapeutics、Nextecinvest、Nuevolution、Black Diamond和STORM Therapeutics的顾问，并持有Chroma Therapeutics、Nextech、Black Diamond和STORM的股权。B.N.是dTAG系统相关专利申请的发明人（WO/2017/024318、WO/2017/824319、WO/2018/148443和WO/2018/48440）。N.S.G.是科学创始人、科学咨询委员会（SAB）成员，也是C4 Therapeutics、Syros、Soltego（董事会成员）、B2S、Allorion和Inception的股东。格雷实验室接受或已经接受了诺华、武田、阿斯特拉斯、泰和、杨森、基诺金、沃罗尼、阿贝拉、迪尔菲尔德和赛诺菲的研究资助。

数字

图1
Brachyury是一个主转录调控因子，它定义了脊索瘤SE景观（a）CH22和UM-Chor1亲本和*HA-dTAG-T，T型*^−/−单元格位于*KRT8/KRT18*位点（每对碱基每百万读的单位）。SE用蓝色方框表示。对于CH22，H3K27ac和HA-dTAG-brachyury的n=4个生物复制品。对于UM-Chor1，H3K27ac和HA-dTAG-brachyury的n=3个生物复制品。（B）热图显示CH22和UM-Chor1亲本和中的短梗（WT和G177D）（红色）和H3K27ac（蓝色）*HA-dTAG-T，T型*^−/−细胞。每行显示以平均HA-dTAG-brachy/H3K27ac信号排列的短峰中心为中心的±5 kb。色标强度以每对碱基的百万读（rpm）为单位。Brachyury峰与SE重叠以黑色表示。（C）原木滑动窗图₂在CH22和UM-Chor1亲本和*HA-dTAG-T，T型*^−/−细胞。每个窗口为1000个短峰，每个步长为500个峰值。（D）*从头开始*结合CH22和UM-Chor1分析短梗结合的基序*HA-dTAG-T，T型*^−/−细胞。（E）饼图显示UM-Chor1和CH22亲本和*HA-dTAG-T，T型*^−/−细胞。（F）短梗调控的CH22-和UM-Chor1 SE相关基因组合的通路分析。（G） CH22和UM-Chor1亲本和*HA-dTAG-T，T型*^−/−细胞。节点表示调节或受分支调节的SE相关TF。边缘为双向（实线）或单向（虚线）。红色边缘表示染色质免疫沉淀（ChIP）验证的短梗结合。白色节点表示TF是支流的上游调节器，蓝色节点表示上游和下游，灰色节点仅表示下游。

图2
Brachyury通过SE转录凝集物（a）在T型UM-Chor1和CH22亲本和*HA-dTAG-T，T型*^−/−细胞。SE用蓝色方框表示。用于靶向dCas9-KRAB的sgRNAs的位置用箭头表示。对于CH22，H3K27ac和HA-dTAG-brachyury的n=4个生物复制品。对于UM-Chor1，H3K27ac和HA-dTAG-brachyury的n=3个生物复制品。（B）条形图描绘T型或*马克斯*用非靶向sgRNA或靶向T型发起人或T型SE和dCas9-KRAB。数据表示为归一化为*GAPDH公司。*误差条表示 $\pm$ SD（n=3个技术复制品）。（C）显示日志的折线图₂具有THZ1的亲代UM-Chor1细胞中SE相关TF mRNA水平的倍数变化（n=3个生物复制/时间点）。T型用红色表示。（D）HA-EGFP-dTAG-brachyury punta的代表性FRAP图像。白色方框表示漂白的点心。（E）针对HA-EGFP-dTAG-brachyury的FRAP数据量化。漂白发生在t吨=0 s。对于漂白区和未漂白对照，绘制了相对于预漂白时间点的荧光强度(t吨=−2秒）。数据绘制为平均值 $\pm$ SD（n＝5个细胞）。（F）顶部：BRD4和T型新生RNA免疫荧光（IF）和新生RNA荧光就地杂交（FISH），分别在固定CH22中，T型^{HA-dTAG-EGFP标签/+}底部：BRD4和*GAPDH公司*IF的新生RNA和固定CH22中的新生RNA FISH，T型^{HA-dTAG-EGFP标签/+}。显示所示IF和FISH的单独图像以及合并图像。（G）放大的图像显示（F）与计算的BRD4蛋白的Spearman相关系数和T型或*GAPDH公司*新生RNA共定位。（H）量化T型新生RNA和BRD4蛋白共定位与*GAPDH公司*新生RNA和BRD4蛋白共定位。来自两个生物群体的细胞被并行制备和成像。斯皮尔曼相关系数T型或*GAPDH公司*绘制了新生RNA和BRD4蛋白信号p<0.0001，来源于双尾非配对t检验。

图3
转录性CDK抑制诱导的凋亡与短梗下调有关（A）描绘脊索瘤工程细胞系的示意图。（B） CH22亲本和家系短梗蛋白水平的免疫印迹*HA-dTAG-T，T型*^+/+含有THZ1的细胞（n=2，显示一个实验）。（C） CH22中HA-dTAG-brachyury表达的免疫印迹*HA-dTAG-T，T型*^−/−浓度为去离子8小时（左）和1μM去离子随时间变化的细胞（右）（n=1）。（D）细胞活力*HA-dTAG-T，T型*^+/+或用15 nM THZ1或1μM degron+15 nM THZ1处理亲代细胞6天。数据绘制为细胞活力相对于二甲基亚砜的平均分数（n=8个生物复制品）。误差条表示 $\pm$ SD。****p<0.0001，源自双尾非配对t检验。（E） CH22的代表性图像，T型^{HA-dTAG-EGFP标签/+}使用degron或THZ1。（F）左：CH22活细胞成像定量，T型^{HA-dTAG-EGFP标签/+}用DMSO、THZ1或德隆（每次处理n＝3个生物复制群体）。积分EGFP信号标准化为t吨 = 0. 右：比较凋亡和非凋亡单个细胞中EGFP中位数水平的箱线图（n=21）p<0.001，来自双尾非配对t检验。

图4
Brachyury是一种高度选择性的转录调节因子（a）Boxplots，描述对数₂CH22中稳态mRNA的倍数变化（左）或新生mRNA读数的平均百分比（右）*HA-dTAG-T，T型*^−/−含有DMSO、degron或THZ1的细胞（每个处理3个生物复制）。（B）描绘平均新生mRNA水平的条形图*吉尔吉斯斯坦共和国18*,*MCL1公司*，或*GAPDH公司*CH22中*HA-dTAG-T，T型*^−/−含有DMSO、degron或THZ1的电池。误差条表示 $\pm$ SD（n=3个生物重复/处理）。p值来自双尾非配对t检验。（C）显示平均总mRNA水平的条形图*吉尔吉斯斯坦共和国18*,*MCL1公司*，或*GAPDH公司*CH22中*HA-dTAG-T，T型*^−/−含有DMSO、degron或THZ1的电池。误差条表示 $\pm$ SD（n=3个生物重复/处理）。（D）左：CH22中degron与DMSO的所有活性基因的新生mRNA读取百分比散点图*HA-dTAG-T，T型*^−/−细胞（n=3个生物复制/处理）。顶部短链结合的SE相关基因以红色显示。右：比较对数的箱线图₂顶部短链结合SE相关基因的新生mRNA的折叠变化（红色）；顶部短链结合的非SE相关基因（蓝色）；以及其他带有degron的非短链结合活性基因（gray）。p值来自双尾非配对t检验。（E）左：CH22中THZ1与DMSO的所有活性基因的新生mRNA读取百分比散点图*HA-dTAG-T，T型*^−/−细胞（n=3个生物复制/处理）。顶部短链结合的SE相关基因以红色显示。右：比较对数的箱线图₂顶部短链结合SE相关基因的新生mRNA的折叠变化（红色）；顶部短链结合的非SE相关基因（蓝色）；以及所有其他具有THZ1的非短枝调节活性基因（灰色）。p值来自双尾非配对t检验。（F） CH22中前沿分析定义的THZ1或脱基因顶部短链结合SE相关基因的GSEA图*HA-dTAG-T，T型*^−/−细胞。基因按对数从左到右排列₂新生转录中的折叠变化。

图5
THZ1和短期退化集中于破坏T型转录凝集物（A）左：CH22中的brachyury IF，T型^{HA-dTAG-EGFP标签/+}使用500 nM THZ1或DMSO。右图：每个细胞核的短距离凝聚物的定量。误差条表示 $\pm$ SD.***p<0.001，来自双尾非配对t检验（n=1个生物复制）。（B）左：CH22中的brachyury IFHA-dTAG-T，T型^−/−含有1μM去离子或二甲基亚砜的电池。右图：每个核的短柱凝聚物的定量。误差条表示 $\pm$ SD.***p<0.001，来自双尾非配对t检验（n=1个生物复制）。（C） BRD4和T型IF和DNA FISH分别在固定CH22中的DNA位点，T型^{HA-dTAG-EGFP标签/+}使用500 nM THZ1或DMSO（24小时）。显示了指示IF和FISH的单独图像，以及显示合并通道和BRD4蛋白Spearman相关系数的图像T型共同定位。（D）共定位的量化T型DNA FISH，BRD4蛋白，DMSO或CH22中500 nM THZ1（24小时），T型^{HA-dTAG-EGFP标签/+}斯皮尔曼相关系数T型绘制了DNA FISH信号和BRD4蛋白信号。同时对三个生物复制品进行了处理和成像。**p<0.01，来自双尾非配对t检验。（E） BRD4和T型固定CH22中IF和DNA-FISH的DNA位点*HA-dTAG-T，T型*^−/−含有1μM脱甲基或二甲基亚砜的细胞（24小时）。显示了指示IF和FISH的单独图像，以及显示合并通道和Spearman相关系数BRD4蛋白和T型共同定位。（F）共定位的量化T型在CH22中用二甲基亚砜或1μM德隆（24小时）的BRD4蛋白进行DNA FISHHA-dTAG-T，T型^−/−斯皮尔曼相关系数T型绘制了DNA FISH信号和BRD4蛋白信号。同时对三个生物复制品进行处理和成像p<0.0001，来源于双尾非配对t检验。

图6
Brachyury降解诱导衰老并使脊索瘤细胞对抗凋亡抑制剂敏感（A）折叠变化（相对于t吨=0）的二甲基亚砜或1μ*HA-dTAG-T，T型*^−/−细胞。在t吨=10天，用正常培养基替换degron和DMSO处理培养基。误差条表示 $\pm$ SD（n=3个生物复制品）。（B） CH22短梗水平的免疫印迹*HA-dTAG-T，T型*^−/−含有二甲基亚砜的电池(*t=0*)，1μM脱电子(*t=0*),二甲基亚砜洗脱(*t=18*)和degron冲洗(*t=18*)（n=1）。（C） SA-β-半乳糖苷酶（β-gal）阳性CH22的百分比*HA-dTAG-T，T型*^−/−用二甲基亚砜或去雄剂处理细胞6天。**p<0.00，来源于双尾非配对t检验（n=3个生物重复）。（D） CH22中的基因集富集分析（GSEA）*HA-dTAG-T，T型*^−/−具有1μM脱基的细胞或具有60 nM THZ1的CH22亲本细胞（n=3个生物复制）。基因集来自分子特征数据库。（E）免疫印迹法验证CH22中MCL1水平和裂解PARP水平*HA-dTAG-T，T型*^−/−含有THZ1或脱基的细胞（n=2个生物复制，一个实验显示）。（F） H3K27ac和HA-dTAG-brachyury在*MCL1公司*CH22亲本和*HA-dTAG-T，T型*^−/−细胞（H3K27ac和HA-dTAG-brachyury的n=4个生物复制品）。（G） CH22的细胞活力*HA-dTAG-T，T型*^−/−含有maritocalax、degron或maritoclax+degron的细胞6天。数据绘制为相对于DMSO处理细胞的细胞存活率平均分数（n=5个生物复制品）。误差条表示 $\pm$ SD.*p<0.05，来自双尾非配对t检验。（H） CH22中Caspase-3/7水平*HA-dTAG-T，T型*^−/−含有maritocalax、degron或maritoclax+degron的细胞3天。同时测量Caspase-3/7水平和细胞活力。数据绘制为相对于DMSO处理细胞的标准化平均caspase-3/7水平，再次标准化为每个处理的细胞活力。误差条表示 $\pm$ SD（n=5个生物复制品）。*p＜0.05，来自双尾非配对t检验。（一） H3K27ac和HA-dTAG-brachyury在*BCL-xL公司*CH22亲本和*HA-dTAG-T，T型*^−/−细胞（H3K27ac和HA-dTAG-brachyury的n=4个生物复制品）。（J） CH22的细胞活力*HA-dTAG-T，T型*^−/−用navitoclax、degron或navitocalax+degron培养6天的细胞。数据绘制为相对于DMSO处理细胞的细胞存活率平均分数。（n=5个生物重复）。误差条表示 $\pm$ SD.**p<0.01，来自双尾非配对t检验。（K） CH22中Caspase-3/7水平*HA-dTAG-T，T型*^−/−使用navitoclax、degron或navitocalax+degron培养3天的细胞。同时测量Caspase-3/7水平和细胞活力。数据绘制为相对于DMSO处理细胞的标准化平均caspase-3/7水平，再次标准化为每个处理的细胞活力（n=5个生物复制品）。误差条表示 $\pm$ SD.**p<0.01，来自双尾非配对t检验。

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[5] McEvoy J.、Flores Otero J.、Zhang J.、Nemeth K.、Brennan R.、Bradley C.、Krafcik F.、Rodriguez Galindo C.、Wilson M.、Xiong S.视网膜母细胞瘤发生中正常不相容发育途径的共表达。癌细胞。2011;20:260–275.-项目管理委员会-公共医学

[6] McEvoy J.、Flores Otero J.、Zhang J.、Nemeth K.、Brennan R.、Bradley C.、Krafcik F.、Rodriguez Galindo C.、Wilson M.、Xiong S.视网膜母细胞瘤发生中正常不相容发育途径的共表达。癌细胞。2011;20:260–275.-项目管理委员会-公共医学

[7] Stewart E.、McEvoy J.、Wang H.、Chen X.、Honnell V.、Ocarz M.、Gordon B.、Dapper J.、Blankenship K.、Yang Y.、St.Jude儿童研究医院-华盛顿大学儿童癌症基因组项目通过综合基因组、表观基因组和蛋白质组学分析确定横纹肌肉瘤的治疗靶点。癌细胞。2018;34:411–426.e19。-项目管理委员会-公共医学

[8] Stewart E.、McEvoy J.、Wang H.、Chen X.、Honnell V.、Ocarz M.、Gordon B.、Dapper J.、Blankenship K.、Yang Y.、St.Jude儿童研究医院-华盛顿大学儿童癌症基因组项目通过综合基因组、表观基因组和蛋白质组学分析确定横纹肌肉瘤的治疗靶点。癌细胞。2018;34:411–426.e19。-项目管理委员会-公共医学

[9] Sanda T.、Lawton Negal、Barrasa M.I.、Fan Z.P.、Kohlhammer H.、Gutierrez A.、Ma W.、Tatarek J.、Ahn Y.、Kelliher M.A.人类T细胞急性淋巴细胞白血病中由TAL1复合体控制的核心转录调控电路。癌细胞。2012年；22:209–221.-项目管理委员会-公共医学

[10] Sanda T.、Lawton Negal、Barrasa M.I.、Fan Z.P.、Kohlhammer H.、Gutierrez A.、Ma W.、Tatarek J.、Ahn Y.、Kelliher M.A.人类T细胞急性淋巴细胞白血病中由TAL1复合体控制的核心转录调控电路。癌细胞。2012年；22:209–221.-项目管理委员会-公共医学

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