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.2021年3月；25(6):2816-2827.
doi:10.1111/jcmm.16311。 Epub 2021年1月27日。

蛋白脱糖酶DJ-1缺陷诱导血管平滑肌细胞表型转换并加剧动脉粥样硬化斑块不稳定性

王兆阳（音） 1, 杰成 1, 刘斌（Bin Liu） 1, 费雪 1, 李长岭 1, 文乔 1, 清华路 2, 王颖（音） 1, 张明祥 1
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蛋白脱糖酶DJ-1缺陷诱导血管平滑肌细胞表型转换并加剧动脉粥样硬化斑块不稳定性

王兆阳（音）等。 细胞与分子医学杂志. 2021年3月.

摘要

蛋白脱糖酶DJ-1（DJ-1）是一种参与多种生物过程的多功能蛋白。然而，尚不清楚DJ-1是否影响动脉粥样硬化的发展和斑块稳定性。因此，我们评估了DJ-1缺失对动脉粥样硬化进展的影响，并阐明了其潜在机制。我们检测了人和小鼠模型动脉粥样硬化斑块中DJ-1的表达，结果表明，与健康血管相比，人斑块中的DJ-1表达显著降低。与此一致的是，在ApoE的动脉粥样硬化病变中，DJ-1水平持续降低-/-西方饮食喂养时间增加的小鼠。此外，血管平滑肌细胞（VSMCs）暴露于氧化低密度脂蛋白在体外下调DJ-1。在体内和体外评估斑块稳定性和VSMC表型的典型标记。Apoe中的DJ-1缺陷-/-小鼠促进了动脉粥样硬化的进展，并加剧了斑块的不稳定性。此外，从Apoe分离出的VSMC-/-DJ-1型-/-与Apoe相比，小鼠收缩标记物（α-平滑肌肌动蛋白和钙粘蛋白）的表达较低，合成指标（骨桥蛋白、波形蛋白和原弹性蛋白）和KLPEL样因子4（KLF4）的表达较高-/-DJ-1型+/+老鼠。此外，KLF4的基因抑制抵消了DJ-1缺失的不利影响。因此，我们的结果表明，DJ-1缺失导致VSMC的表型转换，并以KLF4依赖的方式加剧动脉粥样硬化斑块的不稳定性。

关键词：动脉粥样硬化斑块；表型转换；斑块稳定性；蛋白脱糖酶DJ-1。

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数字

图1
图1
动脉粥样硬化期间DJ‐1的表达降低。A、 正常人动脉和颈动脉粥样硬化病变中DJ‐1的免疫荧光和免疫化学染色（n=6）。B、 ApoE主动脉根部病变的免疫染色图像–/–小鼠在指定时间内进食西方饮食，DJ‐1（红色）、SM‐α-actin（绿色）和DAPI（蓝色）染色（标尺，50µm；n=5）。虚线表示斑块坏死核心区域。L表示流明；A、 动脉粥样硬化。蓝色方框表示下面板中显示的主动脉根部扩大部分（比例尺，50µm；n=5）。ApoE主动脉中DJ‐1蛋白表达的（C，D）Western blot分析–/–老鼠在指定的时间内吃西餐。E、 定量qRT‐PCR分析DJ‐1号机组载脂蛋白E中的mRNA水平−/−小鼠（n=7*对<0.05**对<0.01***对<0.001）
图2
图2
DJ‐1在体外被平滑肌细胞中的氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）下调。A、 用ox‐LDL（100µg/mL）处理VSMC指定时间后，对DJ‐1表达进行免疫染色。（B，C）用ox-LDL处理指定时间的VSMC中DJ‐1蛋白表达的Western blot分析。D、 定量qRT‐PCR分析DJ‐1号机组血管平滑肌细胞的mRNA水平（n=6*对 < 0.05; **对 < 0.01; ***对 < 0.001)
图3
图3
DJ‐1缺失加速了动脉粥样硬化的进展。阿波（ApoE）–/–DJ‐1号机组–/–小鼠和ApoE–/–DJ‐1号机组+/+对照组喂食西餐16周。（A，B）整个主动脉油红O染色的代表性图像。病变面积量化为主动脉总表面积的百分比（每个基因型5个）。（C，D）典型的苏木精和伊红染色图像以及主动脉根部坏死核心区域的量化。坏死核心面积以斑块面积的百分比进行量化（每个基因型5个）。主动脉根部病变的（E，F）油红O染色（比例尺，200µm；每个基因型5个**对 < 0.01; ***对 < 0.001)
图4
图4
DJ‐1缺失加剧了动脉粥样硬化斑块的不稳定性。（A，B）各组主动脉根部切片的代表性α-SMA免疫组织化学染色和定量。比例尺=200μm。（C，D）基于CD68免疫组织化学的主动脉根部切片中斑块巨噬细胞含量的代表性图像和定量。（E，F）来自西方饮食喂养的ApoE主动脉根部的代表性图像–/–DJ‐1号机组–/–小鼠和ApoE–/–DJ‐1号机组+/+小鼠用天狼星红染色并定量纤维帽面积（红色染色）。（G，H）使用Masson三色染色法对主动脉根部切片的斑块胶原含量进行代表性图像和量化（每组n=5‐6；*P<0.01**对 < 0.01; ***对 < 0.001; 比例尺=200µm）
图5
图5
DJ‐1缺陷诱导VSMC表型转换。A、 ApoE主动脉根部波形蛋白免疫荧光染色的代表性图像–/–DJ‐1号机组–/–小鼠和ApoE–/–DJ‐1号机组+/+老鼠。虚线表示斑块坏死核心区域。L表示流明；A、 动脉粥样硬化。（DAPI=细胞核的蓝色染色；比例尺=200µm）。B、 主动脉根部切片总斑块中波形蛋白阳性含量的定量。C、 ApoE主动脉根部calponin免疫化学染色的代表性图像–/–DJ‐1号机组–/–小鼠和ApoE–/–DJ‐1型+/+老鼠。比例尺=50µm。D、 载脂蛋白E主动脉根部切片总斑块中钙粘蛋白含量的定量–/–DJ‐1号机组–/–小鼠和ApoE–/–DJ‐1号机组+/+老鼠。（E，F）从ApoE分离的VSMC中收缩蛋白（α‐SMA和calponin）和合成蛋白（波形蛋白、骨桥蛋白和原弹性蛋白）的Western blot分析–/–DJ‐1号机组–/–小鼠和ApoE–/–DJ‐1号机组+/+小鼠（每组5‐6只**对 < 0.01; ***对<0.001与DJ‐1+/+控件）
图6
图6
DJ‐1缺陷通过以ERK依赖的方式增加KLF4表达促进VSMC表型转换。A、 ApoE主动脉根部切片中KLF4表达的免疫荧光染色–/–DJ‐1号机组–/–小鼠和ApoE–/–DJ‐1号机组+/+老鼠。虚线表示斑块坏死核心区域。L表示管腔；A、 动脉粥样硬化。（DAPI=细胞核的蓝色染色；比例尺=50µm）（B，C）DJ‐1 VSMCs中KLF4蛋白表达的蛋白质印迹和qRT-PCR分析–/–和DJ‐1+/+小鼠（n=5；**，对与DJ‐1相比<0.01+/+). D、 来自DJ‐1的VSMC的Western blot分析蛋白表达–/–和DJ‐1+/+小鼠（n=5）。E、 DJ‐1收缩蛋白（α‐SMA和calponin）和合成蛋白（波形蛋白、骨桥蛋白和原弹性蛋白）表达的Western blot分析+/+VSMC和DJ‐1–/–用KLF4 siRNA和SCH772984处理的VSMC（n=5）
图7
图7
血管平滑肌细胞中的DJ‐1信号。DJ‐1调节VSMC表型开关DJ‐的1/ERK/KLF4信号通路
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