RNA methyltransferase METTL3 induces intrinsic resistance to gefitinib by combining with MET to regulate PI3K/AKT pathway in lung adenocarcinoma

doi:10.1111/jcmm.16114

.2021年3月；25(5):2418-2425.

doi:10.1111/jcmm.16114。 Epub 2021年1月24日。

RNA甲基转移酶METTL3联合MET调节肺腺癌PI3K/AKT通路诱导吉非替尼内在耐药

高方燕¹, 王倩倩¹, 张畅^2 三, 陈章¹, 天宇区¹, 张静雅¹, 纪福伟⁴, 郭仁华¹

附属机构

¹南京医科大学第一附属医院肿瘤科，南京，中国。
²南京医科大学公共卫生学院流行病学与生物统计系，南京，中国。
^三东南大学公共卫生学院流行病学与生物统计系，南京，中国。
⁴南京医科大学第一附属医院临床药理学研究室，南京，中国。

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内政部： 10.1111/jcmm.16114

RNA甲基转移酶METTL3联合MET调节肺腺癌PI3K/AKT通路诱导吉非替尼内在耐药

高方燕等。细胞与分子医学杂志. 2021年3月.

.2021年3月；25(5):2418-2425.

doi:10.1111/jcmm.16114。 Epub 2021年1月24日。

作者

高方燕¹, 王倩倩¹, 张畅^2 三, 陈章¹, 天宇区¹, 张静雅¹, 纪福伟⁴, 郭仁华¹

附属机构

¹南京医科大学第一附属医院肿瘤科，南京，中国。
²南京医科大学公共卫生学院流行病学与生物统计系，南京，中国。
^三东南大学公共卫生学院流行病学与生物统计系，南京，中国。
⁴南京医科大学第一附属医院临床药理学研究部，中国南京。

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摘要

临床研究数据表明，吉非替尼大大提高了患者的无进展生存率，因此用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者。然而，一些EGFR敏感突变的患者对吉非替尼的初始治疗没有很好的效果，而且这种机制很少研究。METTL3是N6-腺苷甲基转移酶的一部分，据报道在多种肿瘤中起重要作用。在这项研究中，我们发现与吉非替尼敏感组织相比，METTL3在吉非替宁耐药组织中上调。细胞功能实验证明，在吉非替尼的治疗下，METTL3基因敲除可促进肺癌细胞凋亡并抑制其增殖。机制研究表明，METTL3与MET结合，导致PI3K/AKT信号通路被操纵，从而影响肺癌细胞对吉非替尼的敏感性。因此，我们的研究表明，METTL3可以作为一个分子标记物来预测EGFR-TKI治疗患者的疗效，METTL 3可能是一个潜在的治疗靶点。

关键词：METTL3；RNA甲基转移酶；吉非替尼抗性；肺腺癌。

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作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
LUAD组织中METTL3的相对表达以及细胞系中METTL 3的敲除。A、随访结果显示，对吉非替尼敏感的未用药患者（敏感组）与对吉非替尼耐药的患者（耐药组）EGFR敏感突变的肺腺癌组织中METTL3 mRNA的相对表达。使用qPCR测量METTL3的表达，并将其归一化为β‐ACTIN的表达。通过从METTL3 Ct值中减去β‐ACTIN Ct值来计算ΔCt的值。ΔCt值越小，METTL3 mRNA表达越高。B、 TCGA数据库中肺腺癌组织和正常肺组织METTL3 mRNA表达的比较。C和D，用sh‐NC、sh‐METTL3‐1#或sh‐梅特尔3‐2#转染后PC9细胞（C）和H3255细胞（D）中的相对METTL3mRNA表达水平。用sh‐NC、sh‐METTL3‐1#或sh‐梅特尔3‐2#转染后，PC9细胞（E）和H3255细胞（F）中的E和F、METTL 3蛋白表达水平。以上结果表示为三个独立实验的平均值±SD。**，*P（P）*<.01和***，*P（P）* < .001

图2
吉非替尼治疗期间METTL3基因敲除对肺腺癌细胞增殖和凋亡的影响。A、 CCK8法检测转染PC9细胞和H3255细胞在不同浓度吉非替尼作用72h后的IC50。B、通过对转染PC9细胞和用不同浓度吉非替尼处理14天的H3255细胞进行集落形成分析，评估细胞增殖。C、流式细胞术分析检测转染PC9细胞和H3255细胞在0.005µmol/L吉非替尼治疗或不治疗72小时后的凋亡情况。上述结果表示为三个独立实验的平均值±SD。*，*P（P）*<.05和***，*P（P）* < .001

图3
米⁶在PC9细胞和H3255细胞中敲低METTL3的斑点印迹分析。A和B，m⁶对转染了sh‐NC、sh‐METTL3‐1#或sh‐梅特尔3‐2#的PC9细胞和H3255细胞进行斑点杂交分析。MB，亚甲基蓝染色用于负荷控制

图4
METTL3参与MET上调。A和B，用qPCR分析转染sh‐NC、sh‐METTL3‐1#或sh‐METTL3‐2#的PC9细胞和H3255细胞中MET的表达。采用C和D，Western blot法检测靶向METTL3或NC的shRNA处理后PC9细胞和H3255细胞中MET的水平。E，qPCR法分析上述18例LUAD组织中MET表达（rCt值）和METTL 3表达（rCrt值）的关系。F和G，用METTL3抗体免疫沉淀qPCR分析PC9细胞和H3255细胞中MET的表达。上述结果是一式三份的三个独立实验的平均值±SD。**，*P（P）*<.01和***，*P（P）* < .001

图5
METTL3通过MET调节PI3K/AKT通路。A和B，Western blot分析证实，用sh‐METTL3或sh‐NC转染PC9细胞和H3255细胞后，PI3K/AKT途径发生改变。β‐肌动蛋白被用作内部对照。代表性结果来自三个独立实验

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