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.2021年5月1日;1867(5):166081.
doi:10.1016/j.bbadis.2021.166081。 Epub 2021年1月22日。

管状Numb通过调节HIF-1α蛋白稳定性促进肾间质纤维化

附属机构

管状Numb通过调节HIF-1α蛋白稳定性促进肾间质纤维化

朱凤欣等。 Biochim Biophys分子基础疾病学报. .

摘要

肾小管间质纤维化是各种慢性肾脏疾病的最终常见途径。我们之前证明,近端肾小管细胞(PTC)中Numb的特异性缺失可阻止G2/M期阻滞并减轻肾纤维化。然而,Numb如何调节细胞周期阻滞尚不清楚。在这里,我们发现Numb过表达显著增加了缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)的蛋白水平。Numb过度表达诱导的G2/M阻滞通过沉默内源性HIF-1α而被阻断,随后下调cyclin G1的表达,cyclin G1是一种非典型的cyclin,可促进PTCs G2/M的阻滞。进一步分析表明,Numb增强的HIF-1α蛋白被同时过度表达MDM2所阻断。此外,沉默Numb降低了TGF-β1诱导的HIF-1α蛋白的表达。当内源性MDM2被击倒时,这种减少被逆转,表明Numb通过干扰MDM2介导的HIF-1α蛋白降解来稳定HIF-1β蛋白。有趣的是,HIF-1α过度表达显著上调Numb的表达,并沉默内源性HIF-1β阻断CoCl2或TGF-β1诱导Numb表达。染色质免疫沉淀(ChIP)分析表明HIF-1α与Numb启动子区结合。TGF-β1显著增加了这种结合。总之,这些数据表明Numb和HIF-1α协同促进PTC的G2/M阻滞,从而加重肾小管间质纤维化。Numb可能是治疗肾小管间质纤维化的潜在靶点。

关键词:G2/M期阻滞;HIF-1α;麻木的;近端管状细胞;肾小管间质纤维化。

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