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.2021年1月21日；12(1):107.
doi:10.1038/s41419-021-03407-2。

酸性成纤维细胞生长因子通过抑制氧化应激损伤减轻2型糖尿病诱导的脱髓鞘

芮莉（Rui Li） # 1 2 三, 王贝妮（Beini Wang） # 1, 吴成标 # 2, 李多辉 # 1, 吴延庆 1, 李平野 1, 叶璐霞 1, 陈雄健 1, 李培峰 1, 袁媛 1, 张宏宇 1, 谢玲（Ling Xie） 1, 李晓坤 1, Jian Xiao公司 4, 王健 5
附属公司

酸性成纤维细胞生长因子通过抑制氧化应激损伤减轻2型糖尿病诱导的脱髓鞘

芮莉（Rui Li）等。 细胞死亡病. .

摘要

长期2型糖尿病（T2DM）会产生一种常见的并发症，即周围神经病变，并伴有神经纤维紊乱、轴突萎缩和脱髓鞘。越来越多的证据表明酸性成纤维细胞生长因子（aFGF）的有益作用，并表明它可以缓解高血糖，增加胰岛素敏感性，改善神经病变。然而，关于aFGF在高血糖状态下异常髓鞘重塑中的作用，目前尚缺乏证据。目前，我们观察到在db/db T2DM小鼠模型中aFGF的表达迅速下降。外源性aFGF足以阻止急性脱髓鞘和神经纤维紊乱。此外，这种强大的抗脱髓鞘作用很可能是由aFGF介导的雪旺细胞（SC）增殖和迁移的增加以及对其凋亡的抑制所主导的。从机制上讲，aFGF对SC行为和异常髓鞘形态的有益生物效应可能是由于抑制了高血糖诱导的氧化应激激活，而这种激活很可能是由kelch-like ECH-associated protein 1（Keap1）/nuclear factor erythroid-derived-like 2（Nrf2）信号激活的。因此，这一证据表明，aFGF是一种有希望的保护剂，可以通过对抗糖尿病条件下的氧化应激信号级联来缓解髓鞘病理。

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数字

图1
图1。T2DM小鼠和SCs中aFGF的内源性水平。
一,b条Western blotting检测正常和T2DM小鼠aFGF的含量。结果重复至少3次。c（c）,d日用aFGF（绿色）和S100（红色）抗体对正常和T2DM小鼠坐骨神经纵切面进行双重免疫染色。利用Image J软件和GraphPad Prism对联合定位结果进行了分析。比例尺代表10 微米。n个 = 每组5只小鼠，每只小鼠三张图片。e（电子）,如果免疫印迹和定量数据显示SCs在HG（30）中培养后的aFGF水平 mM）3的介质 h、 6个 h、 12个 h、 24个 h、 或48 h.所有数据均为三个实验的平均值±SEM。***P（P） < 0.001与T2DM组或SCs在HG中暴露12 小时。
图2
图2。aFGF促进T2DM模型的髓鞘再生。
一,b条对照组、T2DM和T2DM坐骨神经H&E染色的组织形态学图像 + aFGF组。绿色箭头表示神经纤维的空泡状结构。用Image J软件对各组患者的百分比进行量化。比例尺=50 微米。c（c）每组有代表性的TEM图像。放大倍数×4000（比例尺=2 µm，中间），放大倍数×10000（比例尺=1 µm，底部）。d日,e（电子）条形图和散点图显示了各组髓磷脂异常的频率和g比率(c（c）).f–h三个实验组MPZ和MBP的蛋白表达。我通过RT-PCR检测不同组的Egr2、MBP、MPZ、Pmp22和SOX10的表达。每个基因表达值均归一化为β-肌动蛋白。数据为平均值±SEM，n个 = 每组5只动物进行H&E染色和透射电镜检查。对于western blotting和RT-PCR，每个实验独立重复至少3次。*P（P） < 0.05,**P（P） < 0.01,***P（P） < 0.001与对照组相比；#P（P） < 0.05,##P（P） < 0.01与T2DM组相比。
图3
图3。aFGF增强SC的增殖和迁移。
一共同免疫荧光图像显示Ki67的分布+在对照组、T2DM和T2DM中，（绿色）标记的细胞核与S100（红色）共定位 + aFGF组。比例尺等于100 微米。b条Ki67阳性细胞/100的定量 毫米2在每组中。n个 = 每组7只动物。c（c）-e（电子）Western blotting分析各组PCNA和Ki67水平(n个 = 3). GAPDH用作内负荷对照，所有蛋白表达均显示为与对照的相对水平。如果–小时在对照组、HG和HG的SCs中定量PCNA和Ki67蛋白的表达 + aFGF组(n个 = 3).我–j个细胞水平Ki67（绿色）和S100（红色）信号的免疫荧光染色和定量数据。细胞核用DAPI染色。比例尺=25 微米。k个,我通过伤口愈合测定在0和12时检测SC迁移分析 划痕后h。n个 = 3，比例尺=100 微米。数据为平均值±SEM。*P（P） < 0.05,**P（P） < 0.01,***P（P） < 0.001与对照组相比；#P（P） < 0.05,##P（P） < 0.01,###P（P） < 0.001与T2DM组或HG组比较。
图4
图4。aFGF抑制SCs凋亡。
一–c（c）对照组、T2DM和T2DM中具有代表性的western blotting条带以及Bax、Bcl-2和裂解caspase-3的相应统计结果 + aFGF组。数据重复了三次。d日各组的裂解半胱天冬酶-3（绿色）和S100（红色）共染色。细胞核用DAPI（蓝色）标记。比例尺等于10 微米。e（电子）半胱天冬酶-3阳性裂解区的定量(d日).n个 = 每组7只动物。如果12岁时典型SC凋亡图像 HG后h。比例尺=50 微米。克TUNEL阳性SCs百分比的量化(如果). 该测试独立重复5次。小时对照组、HG组和HG组Bax、Bcl-2和裂解caspase-3的蛋白水平 + aFGF组。我,j个蛋白质印迹的密度分析(小时). 这个实验重复了三次。数据为平均值±SEM，**P（P） < 0.01,***P（P） < 0.001与对照组相比；#P（P） < 0.05,##P（P） < 0.01,###P（P） < 0.001与T2DM组或HG组比较。
图5
图5。aFGF减弱氧化损伤并促进抗氧化能力。
一,d日对照组、T2MD组、T2MD组SOD2、HO-1和NQO1蛋白水平的免疫印迹代表带及定量分析 + aFGF组。这个实验重复了三次。e（电子）-小时在不存在或存在aFGF的情况下，具有HG的SC中SOD2、HO-1和NQO1的蛋白质印迹分析。SOD2、HO-1和NQO1的相对定量由e（n = 3).我-j个ROS检测试剂盒检测了三组SC中活性氧的表达。该乳头重复三次。比例尺=50 微米。所有数据均为平均值±SEM。*P（P） < 0.05,**P（P） < 0.01***P（P） < 0.001与对照组相比；#P（P） < 0.05,##P（P） < 0.01,###P（P） < 0.001与T2DM组或HG组比较。
图6
图6。aFGF的抗氧化能力与激活Keap1/Nrf2信号有关。
一Western blotting分析显示，有/无aFGF治疗的T2DM模型坐骨神经中Keap1和Nrf2的蛋白水平从细胞质和细胞核分离。b条,d日这些蛋白质的密度分析(一).e（电子）对照组、HG和HG中Keap1、细胞质Nrf2和核Nrf2的代表性蛋白质印迹 + aFGF组。如果–小时这些蛋白质的定量(e（电子）). 所有数据均归一化为GAPDH或组蛋白H3，并显示为与对照组的相对水平。此外，所有数据均为平均值±SEM（n = 3).*P（P） < 0.05,**P（P） < 0.01与对照组相比；##P（P） < 0.01,###P（P） < 0.001与T2DM组或HG组比较。
图7
图7。HG状态下Nrf2信号通路的阻断对抑制aFGF药物治疗的SC增殖和迁移有显著作用。
一,b条不同治疗组Ki67（绿色）免疫染色的代表性图像和定量分析。比例尺=50 微米。c（c）,d日0时SCs的典型伤口愈合图像和量化数据 h和12 治疗后h。比例尺=100 微米。数据是来自三个独立实验的平均值±SEM。n.s表明对照组和对照+si-Nrf2组之间以及HG和HG之间没有显著差异 + si-Nrf2组；**P（P） < 0.01与对照组相比；##P（P） < 0.001与HG + aFGF组；&P（P） < 0.05与HG + aFGF+si-Nrf2组；n.s显示两组间比较无显著差异。
图8
图8。在aFGF治疗条件下，Nrf2信号的失活加重了HG诱导的SC凋亡。
将RSC96细胞与si-Nrf2孵育24小时 h.然后，改变培养基，在对照、HG或HG中培养细胞 + 另一个12的aFGF条件 h.通过各种检测方法测定细胞凋亡程度。(a-b公司)各组Bcl-2和Bax的代表性免疫印迹图像及其比值。(c-d公司)各组的典型免疫染色图像和Cleaved caspase-3的免疫反应性。细胞核用DAPI（蓝色）复染。比例尺=50 微米。(电子-传真)通过TUNEL染色对六组SCs进行凋亡，并量化TUNEL阳性细胞核/总细胞核的比率。细胞核用DAPI（蓝色）复染。比例尺=50 微米。所有数据均表示为三个独立实验的平均值±SEM。**P（P） < 0.01 vs.HG组；##P（P） < 0.01 vs.aFGF组；&&P（P） < 0.001 vs.aFGF+Si-Nrf2组；n.s显示两组间比较无显著差异。
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