Brequinar inhibits enterovirus replication by targeting biosynthesis pathway of pyrimidines

.2020年12月25日；12(12):8247-8255.

eCollection 2020。

Brequinar通过靶向嘧啶生物合成途径抑制肠道病毒复制

韩复¹, 张哲¹, 英代¹, 刘顺民², 傅恩庆^三

附属公司

¹中国陕西西安空军医科大学唐都医院临床诊断科。
²中国陕西西安北方工业集团521医院呼吸职业病科。
^三中国陕西省西安市空军军医大学唐都医院肺部疾病与危重病护理科。

PMID： 33437396
预防性维修识别码：第7791496页

Brequinar通过靶向嘧啶生物合成途径抑制肠道病毒复制

韩复等。美国J Transl Res. 2020.

.2020年12月25日；12(12):8247-8255.

eCollection 2020。

作者

韩复¹, 张哲¹, 英代¹, 刘顺民², 傅恩庆^三

附属公司

¹中国陕西西安空军医科大学唐都医院临床诊断科。
²中国陕西西安北方工业集团521医院呼吸职业病科。
^三中国陕西省西安市空军军医大学唐都医院肺部疾病与危重病护理科。

PMID： 33437396
预防性维修识别码： PMC7791496号

摘要

人类肠道病毒感染可导致多种疾病，从轻微的呼吸道症状到神经并发症，甚至死亡。目前，没有FDA批准的抗病毒药物可用于临床治疗人类肠道病毒感染。Brequinar是一种免疫抑制剂，目前用于预防器官移植排斥反应。药物重组研究表明，Brequinar对多种病毒具有强大的抗病毒活性，包括黄病毒、甲型病毒、弹状病毒和流感病毒。Brequinar对人类肠道病毒感染的抗病毒作用尚未研究。在此，体外研究表明，在82.40 nM、29.26 nM和35.14 nM的50%抑制浓度（IC50）下，氯喹分别有效抑制EV71、EV70和CVB3的复制。补充外源嘧啶逆转了Brequinar的抗病毒活性，表明Brequina对肠道病毒的抗病毒作用依赖于抑制二氢鸟酸脱氢酶（DHODH）活性，该活性负责嘧啶的从头合成。这些数据扩展了Brequinar的抗病毒谱，表明Brequinal可以作为一种有希望的抗病毒药物来治疗EV71和其他肠道病毒感染。

关键词：布雷基纳；DHODH；肠道病毒；嘧啶生物合成。

PubMed免责声明

利益冲突声明

没有。

数字

图1
Brequinar能有效抑制EV71感染，但无明显细胞毒性。用EV71（MOI=0.5）感染RD细胞1h，并与指示浓度的Brequinar孵育24h：（A）RT-qPCR定量病毒RNA拷贝数，β-actin作为看家基因；（D） western blot检测细胞内EV71 VP1蛋白的表达，以β-肌动蛋白为负荷对照；（E）间接荧光显微镜观察EV71感染细胞，细胞核标记DAPI（蓝色）。（B） 48小时后，通过CCK8测定法评估用指定浓度的布雷奎纳培养后的细胞活力（平均值±标准差，n=6）。（C）用GraphPad计算Brequinar对RD细胞EV71的IC50。（F）收集（A）中每个样本的培养上清液，感染RD细胞24 h。用RT-qPCR定量（平均值±SD，n=3）表示（A）病毒产量的病毒RNA拷贝数*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。

图2
Brequinar在病毒进入后抑制EV71复制。（A）不同治疗策略的示意图。12孔板中的RD细胞在预处理（B）、附着（C）、进入（D）、复制（E）和感染后（F）阶段与连续稀释的Brequinar和EV71（MOI=0.5）孵育，EV71病毒RNA拷贝数通过RT-qPCR定量（平均值±SD，n=3）*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。

图3
补充外源尿苷可逆转Brequinar的抗EV71作用。A.用1μM Brequinar连续稀释的外源尿苷处理RD细胞24h后，用western blot检测RD细胞EV71 VP1蛋白水平，以β-actin为负荷对照。通过添加连续稀释的外源尿苷，用1μM Brequinar处理24小时后，通过RT-qPCR对RD细胞中的EV71 RNA进行定量，数据归一化为未处理对照（设为100%）。数据以平均值±SEM表示。*P<0.05**P<0.01***P<0.001。

图4
Brequinar具有广谱抗病毒活性，可对抗肠道病毒复制。（A）将RD细胞感染EV70（MOI=0.5）1 h，并与指示浓度的Brequinar孵育24 h，通过RT-qPCR定量病毒RNA拷贝数。（B） RD细胞用CVB3（MOI=0.5）感染1小时，并与指定浓度的布雷奎纳一起再孵育24小时，通过RT-qPCR定量病毒RNA拷贝数。用GraphPad计算Brequinar对RD细胞上EV70（C）和CVB3（D）的IC50。数据以平均值±SEM表示。*P<0.05**P<0.01***P<0.001。

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

Brequinar和双嘧达莫联合在体外对SARS-CoV-2表现出协同抗病毒活性：新型冠状病毒肺炎宿主作用抗病毒治疗策略的基本原理。
Demarest JF、Kienle M、Boytz R、Ayres M、Kim EJ、Patten JJ、Chung D、Gandhi V、Davey RA、Sykes DB、Shohdy N、Pottage JC Jr、Kumar VS。 Demarest JF等人。抗病毒研究，2022年10月；206:105403. doi:10.1016/j.antiviral.2022.105403。Epub 2022年8月28日。抗病毒研究2022。 PMID：36041646 免费PMC文章。
ML390通过靶向新嘧啶生物合成途径抑制肠道病毒71的复制。
Yang Q、Wu C、Zhu G、Ren F、Lin B、Huang R、Hu X、Zhao D、Peng K、Wu Y、Wang Q、Hung C、Zhang D。 Yang Q等人。抗病毒研究，2023年1月；209:105498. doi:10.1016/j.antiviral.2021205498。Epub 2022年12月20日。抗病毒研究2023。 PMID：36563943
嘧啶类似物FNC能有效抑制多种肠道病毒的复制。
Xu N，Yang J，Zheng B，Zhang Y，Cao Y，Huan C，Wang S，Chang J，ZhangW。徐恩等。《维罗尔杂志》。2020年4月16日；94（9）：e0204-20。doi:10.1128/JVI.00204-20。2020年4月16日印刷。《维罗尔杂志》。2020 PMID：32075935 免费PMC文章。
重温二氢鸟酸脱氢酶作为癌症治疗靶点的作用。
Madak JT，Bankhead A 3rd，Cuthbertson CR，Showalter HD，Neamati N。 Madak JT等人。药物治疗学。2019年3月；195:111-131. doi:10.1016/j.pharmthera.2018.10.012。Epub 2018年10月19日。药物治疗学。2019 PMID：30347213 审查。
抗感染药物研究中的二氢戊酸脱氢酶抑制剂。
Boschi D、Pippione AC、Sainas S、Lolli ML。 Boschi D等人。欧洲医学化学杂志。2019年12月1日；183:111681. doi:10.1016/j.ejmech.2019.111681。Epub 2019年9月12日。欧洲医学化学杂志。2019 PMID：31557612 审查。

查看所有类似文章

引用人

揭示靶向人二氢鸟氨酸脱氢酶对SARS-CoV-2的抗病毒能力。
Purificaçáo AD、Silva-Mendonça S、Cruz LV、Sacramento CQ、Temerozo JR、Fintelman-Rodrigues N、de Freitas CS、Godoi BF、Vaidergorn MM、Leite JA、Salazar Alvarez LC、Freitas MV、Silvac MFB、Martin BA、Lopez RFV、Neves BJ、Costa FTM、Souza TML、da Silva Emery F、Andrade CH、Nonato MC。 Purificaçáo AD等人。 ACS欧米茄。2024年2月28日；9(10):11418-11430. doi:10.1021/acsomega.3c07845。eCollection 2024年3月12日。 ACS欧米茄。2024 PMID：38496952 免费PMC文章。
Brequinar通过激活铁下垂抑制非洲猪瘟病毒体外复制。
陈毅，郭毅，常浩，宋毅，魏毅，黄毅，郑毅，张刚，孙毅。陈毅等。 Virol J.2023年10月24日；20(1):242. doi:10.1186/s12985-023-02204-x。维罗尔J.2023。 PMID：37875895 免费PMC文章。
代谢组学资料揭示了单纯疱疹病毒1型感染的新见解。
Huang P、Wang X、Lei M、Ma Y、Chen H、Sun J、Hu Y、Shi J。 Huang P等人。国际分子科学杂志。2023年1月12日；24(2):1521. doi:10.3390/ijms24021521。国际分子科学杂志。2023 PMID：36675052 免费PMC文章。
抑制线粒体复合物III或二氢磷酸脱氢酶（DHODH）可触发聚（A）的形成⁺ATM激活后靠近核斑点的RNA病灶（共济失调毛细血管扩张症突变）。
三宅S、增田S。 Miyake S等人。 RNA生物学。2022年1月；19(1):1244-1255. doi:10.1080/15476286.2022.2146919。 RNA生物学。2022 PMID：36412986 免费PMC文章。
核苷酸生物合成抑制剂作为广谱抗病毒化疗的候选药物。
Sepülveda CS、García CC、Damonte EB。 Sepülveda CS等人。微生物。2022年8月12日；10(8):1631. doi:10.3390/微生物10081631。微生物。2022 PMID：36014049 免费PMC文章。审查。

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. Mohamud Y，Luo H。肠道病毒和自噬相互交织的生命周期。暴力。2019;10:470–480.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Gonzalez G、Carr MJ、Kobayashi M、Hanaoka N、Fujimoto T。日本和世界其他地区与肠道病毒相关的手足口病和神经并发症。国际分子科学杂志。2019;20:5201。-项目管理咨询公司-公共医学
1. 崔JZ，聂TR，任MR，刘FF，李Y，王LP，谭JB，常ZR，李ZJ。【2008-2018年中国5岁以下儿童手足口病死亡病例流行病学特征】。中华六星兵学杂志。2020;41:1041–1046.-公共医学
1. 主管JR、Collender PA、Lewnard JA、Skaff NK、Li L、Cheng Q、Baker JM、Li C、Chen D、Ohringer A、Liang S、Yang C、Hubbard A、Lopman B、Remais JV。2011-2018年，在中国一个主要传播中心，肠道病毒71型灭活疫苗对手足口病有影响的早期证据：一项纵向监测研究。临床传染病。2019年[Epub提前印刷]-项目管理咨询公司-公共医学
1. Chen Q，Zhang Q，Hu Z.中国南京地区与手足口病相关的人类肠道病毒谱。2019年灾害医学公共卫生筹备会；13:740–744.-公共医学

LinkOut-更多资源

全文源
- 欧洲PubMed Central
- 公共医学中心

[1] Mohamud Y，Luo H。肠道病毒和自噬相互交织的生命周期。暴力。2019;10:470–480.-项目管理咨询公司-公共医学

[2] Mohamud Y，Luo H。肠道病毒和自噬相互交织的生命周期。暴力。2019;10:470–480.-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Gonzalez G、Carr MJ、Kobayashi M、Hanaoka N、Fujimoto T。日本和世界其他地区与肠道病毒相关的手足口病和神经并发症。国际分子科学杂志。2019;20:5201。-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Gonzalez G、Carr MJ、Kobayashi M、Hanaoka N、Fujimoto T。日本和世界其他地区与肠道病毒相关的手足口病和神经并发症。国际分子科学杂志。2019;20:5201。-项目管理咨询公司-公共医学

[5] 崔JZ，聂TR，任MR，刘FF，李Y，王LP，谭JB，常ZR，李ZJ。【2008-2018年中国5岁以下儿童手足口病死亡病例流行病学特征】。中华六星兵学杂志。2020;41:1041–1046.-公共医学

[6] 崔JZ，聂TR，任MR，刘FF，李Y，王LP，谭JB，常ZR，李ZJ。【2008-2018年中国5岁以下儿童手足口病死亡病例流行病学特征】。中华六星兵学杂志。2020;41:1041–1046.-公共医学

[7] 主管JR、Collender PA、Lewnard JA、Skaff NK、Li L、Cheng Q、Baker JM、Li C、Chen D、Ohringer A、Liang S、Yang C、Hubbard A、Lopman B、Remais JV。2011-2018年，在中国一个主要传播中心，肠道病毒71型灭活疫苗对手足口病有影响的早期证据：一项纵向监测研究。临床传染病。2019年[Epub提前印刷]-项目管理咨询公司-公共医学

[8] 主管JR、Collender PA、Lewnard JA、Skaff NK、Li L、Cheng Q、Baker JM、Li C、Chen D、Ohringer A、Liang S、Yang C、Hubbard A、Lopman B、Remais JV。2011-2018年，在中国一个主要传播中心，肠道病毒71型灭活疫苗对手足口病有影响的早期证据：一项纵向监测研究。临床传染病。2019年[Epub提前印刷]-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Chen Q，Zhang Q，Hu Z.中国南京地区与手足口病相关的人类肠道病毒谱。2019年灾害医学公共卫生筹备会；13:740–744.-公共医学

[10] Chen Q，Zhang Q，Hu Z.中国南京地区与手足口病相关的人类肠道病毒谱。2019年灾害医学公共卫生筹备会；13:740–744.-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

您的RSS源

Brequinar通过靶向嘧啶生物合成途径抑制肠道病毒复制

附属公司

Brequinar通过靶向嘧啶生物合成途径抑制肠道病毒复制

作者

附属公司

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

LinkOut-更多资源

全文源

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

相关信息

LinkOut-更多资源

全文源