A Set of Cell Lines Derived from a Genetic Murine Glioblastoma Model Recapitulates Molecular and Morphological Characteristics of Human Tumors

doi:10.3390/cancers13020230

.2021年1月10日；13（2）:230。

doi:10.3390/cancers13020230。

一组来源于小鼠胶质母细胞瘤遗传模型的细胞系总结了人类肿瘤的分子和形态学特征

附属公司

¹德国癌症研究中心（DKFZ）DKFZ-ZMBH联盟信号转导和生长控制部，德国海德堡69120。
²德国癌症研究中心（DKFZ）分子遗传学部，德国海德堡69120。
^三DKTK CCU神经免疫学和脑肿瘤免疫学，德国癌症研究中心（DKFZ），德国海德堡69120。
⁴德国海德堡大学曼海姆医学院MCTN神经病学系，邮编69120。
⁵海德堡大学海德堡医学院神经病学系，德国海德堡69120。
⁶德国美因茨55131约翰内斯·古腾堡大学医学中心的TRON-转化肿瘤学。
⁷德国海德堡市海德堡大学医院神经病理科，邮编69120。
⁸CCU神经病理学，德国癌症研究中心（DKFZ），德国海德堡69120。
⁹意大利米兰IRCCS圣拉斐尔科学研究所圣拉斐尔Telethon基因治疗研究所（SR-Tiget）靶向癌症基因治疗室，20132。
¹⁰意大利米兰Vita-Salute San Raffaele大学医学院，20132。
¹¹德国癌症研究中心（DKFZ）DKFZ-ZMBH联盟分子神经遗传学部，德国海德堡69120。
¹²德国美因茨亥姆霍兹转化肿瘤研究所（Hi-TRON），邮编55131。
¹³德国曼海姆68167，曼海姆大学医院和医学院神经病学系。
¹⁴德国癌症协会（DKTK），DKFZ，69120 Heidelberg，Germany。

PMID： 33435218
预防性维修识别码：项目管理委员会7827614
内政部： 10.3390/癌症13020230

一组来源于小鼠胶质母细胞瘤遗传模型的细胞系总结了人类肿瘤的分子和形态学特征

芭芭拉·科斯塔等。癌症（巴塞尔）. 2021.

.2021年1月10日；13(2):230.

doi:10.3390/cancers13020230。

附属公司

¹德国癌症研究中心（DKFZ）DKFZ-ZMBH联盟信号转导和生长控制部，德国海德堡69120。
²德国癌症研究中心（DKFZ）分子遗传学部，德国海德堡69120。
^三DKTK CCU神经免疫学和脑肿瘤免疫学，德国癌症研究中心（DKFZ），德国海德堡69120。
⁴海德堡大学曼海姆医学院神经内科，德国海德堡69120。
⁵海德堡大学海德堡医学院神经病学系，德国海德堡69120。
⁶德国美因茨55131约翰内斯·古腾堡大学医学中心的TRON-转化肿瘤学。
⁷海德堡大学医院神经病理科，德国海德堡69120。
⁸CCU神经病理学，德国癌症研究中心（DKFZ），德国海德堡69120。
⁹意大利米兰IRCCS圣拉斐尔科学研究所圣拉斐尔Telethon基因治疗研究所（SR-Tiget）靶向癌症基因治疗室，20132。
¹⁰意大利米兰Vita Salute San Raffaele大学医学院，20132。
¹¹德国癌症研究中心（DKFZ）DKFZ-ZMBH联盟分子神经遗传学部，德国海德堡69120。
¹²德国美因茨亥姆霍兹转化肿瘤研究所（Hi-TRON），邮编55131。
¹³德国曼海姆68167，曼海姆大学医院和医学院神经病学系。
¹⁴德国癌症协会（DKTK），DKFZ，69120 Heidelberg，Germany。

PMID： 33435218
预防性维修识别码：项目管理委员会7827614
内政部： 10.3390/癌症13020230

摘要

胶质母细胞瘤（GBM）是影响成人中枢神经系统最具侵袭性的肿瘤，平均在诊断后15个月内死亡。为了破译胶质瘤生物学和开发有效的治疗方案，迫切需要能够紧密反映人类GBM的免疫活性体内模型。目前可用于免疫活性小鼠移植的小鼠GBM细胞系不仅稀少，而且不足以代表人类GBM的显著特征，如浸润行为、坏死区域和明显的肿瘤异质性。因此，我们通过重复体内传代从神经干细胞特异性分离的细胞，生成了一组胶质母细胞瘤细胞系铂/p53双基因敲除小鼠脑肿瘤模型。细胞系的转录组和基因组分析显示分子异质性与在人类胶质母细胞瘤中观察到的相似。原位移植到同基因宿主后，他们形成了高级别胶质瘤，忠实地再现了人类胶质母细胞瘤的组织病理学特征、侵袭性和免疫细胞浸润特征。这些特点使我们的细胞系成为研究胶质母细胞瘤病理机制的多方面以及在完整免疫微环境中测试新疗法的独特而有用的工具。

关键词：胶质母细胞瘤；小鼠模型；同基因细胞系。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1
通过体内传代法建立同基因胶质瘤细胞系铂族/*第53页*-从遗传性胶质瘤模型中分离出的缺失细胞。(A类)的示意图铂族/*第53页*遗传性胶质瘤模型，从该模型中分离出恶性前期早期的神经干细胞（左图）或从成熟肿瘤中分离出神经干细胞的模型（右图）。比例尺=1000µm。左图：注射三苯氧胺时和诱导后2周，侧脑室（LV）有嘴侧移行流（RMS）*铂/p53*重组。切片用苏木精和伊红（H&E）染色。右图：三苯氧胺诱导18个月后发育成熟的肿瘤切片*Pten/p53蛋白*删除。切片用苏木精和伊红（H&E）染色。比例尺=1000µm虚线显示肿瘤面积。(B类)tNSC0（左面板）和mGB0（右面板）首次体内通过。tNSC0衍生（左图）和mGB0-衍生（右图）胶质瘤的代表性图片。切片用苏木精和伊红（H&E）染色。比例尺=1000µm(C类)tNSC1（左面板）和mGB1（右面板）的第二次体内传代。tNSC1衍生（左幅）和mGB1衍生（右幅）胶质瘤的代表性图片。切片用苏木精和伊红（H&E）染色。比例尺=1000µm。(D类)tNSC2（左面板）和mGB2（右面板）的第三次体内传代。tNSC2-derived（左图）和mGB2-erived-（右图）胶质瘤的代表性图片。切片用苏木精和伊红（H&E）染色。比例尺=1000µm(E类)tNSC3的第四次体内传代（左侧面板）。tNSC3衍生产品的代表性图片（左面板）。切片用苏木精和伊红（H&E）染色。比例尺=1000µm。(F类)移植tNSC0、tNSC1、tNSC2和tNSC3胶质瘤细胞系的小鼠的Kaplan-Meier生存曲线。时间=天。tNSC0型(n个=7），tNSC1(n个=6），tNSC2(n个=6），tNSC3(n个= 7). (**G公司**)移植mGB0、mGB1和mGB2胶质瘤细胞系的小鼠的Kaplan-Meier生存曲线。时间=天。万兆字节(n个=6），mGB1(n个=6），mGB2(n个= 6).

图2
新胶质瘤细胞系的转录组特征发现了与已知人类胶质母细胞瘤亚型相对应的独特表达谱。(A类)对新生成的胶质瘤细胞系（tNSC0-3，mGB0-2）和非转化NSCs（ctrlNSCs）的全转录组进行多维标度（MDS）分析。(B类)热图显示小鼠胶质瘤细胞系针对已发表的胶质母细胞瘤亚型基因表达特征的ssGSEA富集分数的z分数。(C类)Wang等人定义的胶质母细胞瘤亚型基因表达的z评分热图。基因标记为其亚型。具有样本复制品的细胞系的基因表达（tNSC4和ctrlNSC：两者n个＝3）进行平均。

图3
拷贝数畸变分析确定了新的小鼠神经胶质瘤细胞系的特异性染色体畸变。(A类,B类)显示tNSC拷贝数畸变（CNA）的圆形图(A类)和mGB(B类)细胞系。每个基因组bin的CNVkit计算的log2比率绘制为彩色点（黑色y轴标度；红色表示log2比率增加，蓝色表示减少），推断的拷贝数状态绘制为橙色线（橙色y轴标度数）。每个圆形扇区代表一条染色体。人类同步区显示在每条染色体的顶部。

图4
小鼠GBM细胞系可产生具有人脑胶质母细胞瘤特征的原位肿瘤。(A类,B类)tNSC3的GFP-免疫荧光染色（绿色）(A类)和mGB2(B类)原位肿瘤。细胞核用DAPI染色，假蓝色。比例尺，1000µm。虚线表示肿瘤区域。N表示mGB2原位胶质瘤中的坏死区域。(C类,D类)分别放大A和B的图像，显示肿瘤边界的区域。T表示用虚线圈出的肿瘤区域。箭头表示GFP阳性胶质瘤细胞侵犯周围正常脑实质。(E类——**H（H）**)原位tNSC3的组织病理学特征(E类,**G公司**)和mGB2(F类,**H（H）**)胶质瘤。切片用苏木精和伊红（H&E）染色。箭头在E类,F类表示微血管增生的区域；中的箭头**G公司**,**H（H）**显示有丝分裂像。(我,J型)原位tNSC3中Ki67表达（左）和BCAT1（右）(我)和mGB2(J型)免疫组化检测胶质瘤。切片用苏木精复染。(**K（K）**——对)Olig2免疫荧光染色(**K（K）**,我)、Gfap(**M（M）**,N个)，Cd11b(**O（运行）**,**P（P）**)，和Iba1(问,对)原位tNSC3肿瘤区域内(**K（K）**,**M（M）**,**O（运行）**,问)和mGB2(我,N个,**P（P）**,对)胶质瘤。细胞核用DAPI染色，假蓝色。

图5
同基因GBM显示淋巴细胞浸润。(A类——C类)mGB2原位肿瘤核心CD3的免疫荧光染色(A类)，CD4(B类)，CD8(C类). 细胞核用DAPI染色，假蓝色。箭头表示CD8阳性细胞。(D类)mGB2原位肿瘤（全脑切片）的CD4（红色）和GFP（绿色）免疫荧光染色。比例尺，500µm。虚线表示肿瘤区域。CC表示胼胝体。

请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

胶质母细胞瘤临床前原位模型概括了人类肿瘤的主要特征，并显示了对MEK和PI3K通路抑制剂组合的敏感性。
El Meskini R、Iacovelli AJ、Kulaga A、Gumprecht M、Martin PL、Baran M、Householder DB、Van Dyke T、Weaver Ohler Z。 El Meskini R等人。 Dis模型机械。2015年1月；8(1):45-56. doi:10.1242/dmm.018168。Epub 2014年11月27日。 Dis模型机械。2015 PMID：25431423 免费PMC文章。
白藜芦醇靶向胶质母细胞瘤和胶质母细胞癌干细胞样细胞中的AKT和p53，以抑制生长和浸润。
Clark PA、Bhattacharya S、Elmayan A、Darjatmoko SR、Thuro BA、Yan MB、van Ginkel PR、Polans AS、Kuo JS。 Clark PA等人。神经外科杂志，2017年5月；126(5):1448-1460. doi:10.3171/2016.1JNS152077。Epub 2016年7月15日。《神经外科杂志》，2017年。 PMID：27419830 免费PMC文章。
多形性胶质母细胞瘤小鼠原位异种移植模型的免疫组织病理学和神经影像学特征再现了人类疾病的最显著特征。
Radaelli E、Ceruti R、Patton V、Russo M、Degrassi A、Croci V、Caprera F、Stortini G、Scanziani E、Pesenti E、Alzani R。 Radaelli E等人。组织病理学。2009年7月；24(7):879-91. doi:10.14670/HH-24.879。组织病理学。2009 PMID：19475534
克服血脑肿瘤屏障有效治疗胶质母细胞瘤。
van Tellingen O、Yetkin Arik B、de Gooijer MC、Wesseling P、Wurdinger T、de Vries HE。 van Tellingen O等人。抗药性更新。2015年3月；19:1-12. doi:10.1016/j.drup.2015.02.002。Epub 2015年3月6日。抗药性更新。2015 PMID：25791797 审查。
揭示高级别胶质瘤的时空异质性：从疾病生物学到治疗意义。
Comba A、Faisal SM、Varela ML、Hollon T、Al-Holou WN、Umemura Y、Nunez FJ、Motsch S、Castro MG、Lowenstein PR。 Comba A等人。前Oncol。2021年8月5日；11:703764. doi:10.3389/fonc.2021.703764。eCollection 2021年。前Oncol。2021 PMID：34422657 免费PMC文章。审查。

查看所有类似文章

引用人

人类胶质母细胞瘤样有机物的多维图谱揭示了高度协调的分子网络和有效的药物。
Wang C、Sun M、Shao C、Schlicker L、Zhuo Y、Harim Y、Peng T、Tian W、Stöffler N、Schneider M、Helm D、Chu Y、Fu B、Jin X、Mallm JP、Mall M、Wu Y、Schulze A、Liu HK。王C等。 NPJ Precis Oncol公司。2024年1月26日；8(1):19. doi:10.1038/s41698-024-00500-5。 NPJ Precis Oncol公司。2024 PMID：38273014 免费PMC文章。
支链氨基酸转氨酶1调节胶质母细胞瘤细胞的可塑性并有助于免疫抑制。
Boskovic P、Wilke N、Man KH、Lichter P、Francois L、Radlwimmer B。 Boskovic P等人。神经肿瘤学。2024年2月2日；26(2):251-265. doi:10.1093/neuonc/noad190。神经肿瘤学。2024 PMID：37769206
溶瘤性单纯疱疹病毒治疗胶质瘤和靶向胶质母细胞瘤干细胞。
Kardani K、Sanchez Gil J、Rabkin SD。 Kardani K等人。前细胞感染微生物。2023年5月31日；13:1206111. doi:10.3389/fcimb2023.1206111。eCollection 2023年。前细胞感染微生物。2023 PMID：37325516 免费PMC文章。审查。
髓系细胞表达的CD44促进胶质瘤侵袭。
Ivanova EL、Costa B、Eisemann T、Lohr S、Boskovic P、Eichwald V、Meckler J、Jugold M、Orian-Rousseau V、Peterziel H、Angel P。 Ivanova EL等人。前Oncol。2022年8月4日；12:969787. doi:10.3389/fonc.2022.969787。eCollection 2022年。前Oncol。2022 PMID：35992852 免费PMC文章。
胶质瘤中的肿瘤相关巨噬细胞——基本观点和治疗机会。
Andersen JK、Miletic H、Hossain JA。 Andersen JK等人。癌症（巴塞尔）。2022年3月4日；14(5):1319. doi:10.3390/癌症14051319。癌症（巴塞尔）。2022 PMID：35267626 免费PMC文章。审查。

查看所有“被引用”文章

工具书类

1. Weller M.、van den Bent M.、Tonn J.C.、Stupp R.、Preusser M.、Cohen-Jonathan-Moyal E.、Henriksson R.、Le Rhun E.、Balana C.、Chinot O.等。欧洲神经肿瘤协会（EANO）成人星形胶质瘤和少突胶质瘤诊断和治疗指南。柳叶刀Oncol。2017;18:e315–e329。doi:10.1016/S1470-2045（17）30194-8。-内政部-公共医学
1. Louis D.N.、Perry A.、Reifenberger G.、von Deimling A.、Figarella-Branger D.、Cavenee W.K.、Ohgaki H.、Wiestler O.D.、Kleihues P.、Ellison D.W.《2016年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类：总结》。神经病理学学报。2016;131:803–820. doi:10.1007/s00401-016-1545-1。-内政部-公共医学
1. Brennan C.W.、Verhaak R.G.、McKenna A.、Campos B.、Noushmehr H.、Salama S.R.、Zheng S.、Chakravarty D.、Sanborn J.Z.、Berman S.H.等人。胶质母细胞瘤的体细胞基因组景观。单元格。2013;155:462–477. doi:10.1016/j.cell.2013.09.034。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Wang Q.，Hu B.，Hu X.，Kim H.，Squatrito M.，Scarpace L.，deCarvalho A.C.，Lyu S.，Li P.，Li.Y.等。胶质瘤内基因表达亚型的肿瘤进化与微环境中的免疫变化相关。癌细胞。2017;32:42–56.e6。doi:10.1016/j.cell.2017.06.003。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Oh T.、Fakurnejad S.、Sayegh E.T.、Clark A.J.、Ivan M.E.、Sun M.Z.、Safaee M.、Bloch O.、James C.D.、Parsa A.T.免疫活性小鼠模型，用于胶质母细胞瘤免疫治疗的研究。J.翻译。2014年医学；12:107. doi:10.1186/1479-5876-12-107。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

赠款和资金

PCCC/亥姆霍兹联盟临床前综合癌症中心

[1] Weller M.、van den Bent M.、Tonn J.C.、Stupp R.、Preusser M.、Cohen-Jonathan-Moyal E.、Henriksson R.、Le Rhun E.、Balana C.、Chinot O.等。欧洲神经肿瘤协会（EANO）成人星形胶质瘤和少突胶质瘤诊断和治疗指南。柳叶刀Oncol。2017;18:e315–e329。doi:10.1016/S1470-2045（17）30194-8。-内政部-公共医学

[2] Weller M.、van den Bent M.、Tonn J.C.、Stupp R.、Preusser M.、Cohen-Jonathan-Moyal E.、Henriksson R.、Le Rhun E.、Balana C.、Chinot O.等。欧洲神经肿瘤协会（EANO）成人星形胶质瘤和少突胶质瘤诊断和治疗指南。柳叶刀Oncol。2017;18:e315–e329。doi:10.1016/S1470-2045（17）30194-8。-内政部-公共医学

[3] Louis D.N.、Perry A.、Reifenberger G.、von Deimling A.、Figarella-Branger D.、Cavenee W.K.、Ohgaki H.、Wiestler O.D.、Kleihues P.、Ellison D.W.《2016年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类：总结》。神经病理学学报。2016;131:803–820. doi:10.1007/s00401-016-1545-1。-内政部-公共医学

[4] Louis D.N.、Perry A.、Reifenberger G.、von Deimling A.、Figarella-Branger D.、Cavenee W.K.、Ohgaki H.、Wiestler O.D.、Kleihues P.、Ellison D.W.《2016年世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类：总结》。神经病理学学报。2016;131:803–820. doi:10.1007/s00401-016-1545-1。-内政部-公共医学

[5] Brennan C.W.、Verhaak R.G.、McKenna A.、Campos B.、Noushmehr H.、Salama S.R.、Zheng S.、Chakravarty D.、Sanborn J.Z.、Berman S.H.等人。胶质母细胞瘤的体细胞基因组景观。单元格。2013;155:462–477. doi:10.1016/j.cell.2013.09.034。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Brennan C.W.、Verhaak R.G.、McKenna A.、Campos B.、Noushmehr H.、Salama S.R.、Zheng S.、Chakravarty D.、Sanborn J.Z.、Berman S.H.等人。胶质母细胞瘤的体细胞基因组景观。单元格。2013;155:462–477. doi:10.1016/j.cell.2013.09.034。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Wang Q.，Hu B.，Hu X.，Kim H.，Squatrito M.，Scarpace L.，deCarvalho A.C.，Lyu S.，Li P.，Li.Y.等。胶质瘤内基因表达亚型的肿瘤进化与微环境中的免疫变化相关。癌细胞。2017;32:42–56.e6。doi:10.1016/j.cell.2017.06.003。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Wang Q.，Hu B.，Hu X.，Kim H.，Squatrito M.，Scarpace L.，deCarvalho A.C.，Lyu S.，Li P.，Li.Y.等。胶质瘤内基因表达亚型的肿瘤进化与微环境中的免疫变化相关。癌细胞。2017;32:42–56.e6。doi:10.1016/j.cell.2017.06.003。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Oh T.、Fakurnejad S.、Sayegh E.T.、Clark A.J.、Ivan M.E.、Sun M.Z.、Safaee M.、Bloch O.、James C.D.、Parsa A.T.免疫活性小鼠模型，用于胶质母细胞瘤免疫治疗的研究。J.翻译。2014年医学；12:107. doi:10.1186/1479-5876-12-107。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Oh T.、Fakurnejad S.、Sayegh E.T.、Clark A.J.、Ivan M.E.、Sun M.Z.、Safaee M.、Bloch O.、James C.D.、Parsa A.T.免疫活性小鼠模型，用于胶质母细胞瘤免疫治疗的研究。J.翻译。2014年医学；12:107. doi:10.1186/1479-5876-12-107。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

将引文保存到文件

电子邮件引文

添加到集合

添加到我的书目

您保存的搜索

为外部引文管理软件创建文件

您的RSS源

一组来源于小鼠胶质母细胞瘤遗传模型的细胞系总结了人类肿瘤的分子和形态学特征

附属公司

一组来源于小鼠胶质母细胞瘤遗传模型的细胞系总结了人类肿瘤的分子和形态学特征

作者

附属公司

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

赠款和资金

摘要

利益冲突声明

数字

类似文章

引用人

工具书类

相关信息

赠款和资金