Gut Inflammation Induced by Dextran Sulfate Sodium Exacerbates Amyloid-β Plaque Deposition in the AppNL-G-F Mouse Model of Alzheimer's Disease

doi:10.3233/JAD-201099

.2021;79(3):1235-1255.

doi:10.3233/JAD-201099。

阿兹海默病AppNL-G-F小鼠模型中硫酸葡聚糖钠促进淀粉样β斑块沉积引起的肠道炎症

莫娜·索拉比¹, 海蒂·佩科拉罗², 科林·K·库姆斯¹

附属公司

¹北达科他大学医学与健康科学学院生物医学系，美国新泽西州大福克斯。
²美国新泽西州法戈北达科他州立大学兽医诊断实验室。

采购管理信息： 33427741
预防性维修识别码：项目管理委员会8122495
内政部： 10.3233/JAD-201099

右旋糖酐硫酸钠诱导的肠道炎症加剧阿尔茨海默病AppNL-G-F小鼠模型中淀粉样β斑块的沉积

莫娜·索拉比等。阿尔茨海默病杂志. 2021.

.2021;79(3):1235-1255.

doi:10.3233/JAD-201099。

作者

莫娜·索拉比¹, 海蒂·佩科拉罗², 科林·K·库姆斯¹

附属公司

¹北达科他大学医学与健康科学学院生物医学系，美国新泽西州大福克斯。
²美国新泽西州法戈北达科他州立大学兽医诊断实验室。

采购管理信息： 33427741
预防性维修识别码：项目管理委员会8122495
内政部： 10.3233/JAD-201099

摘要

背景：虽然已知大脑通过既定的肠-脑轴与胃肠道（GI）沟通，但慢性肠道炎症对阿尔茨海默病（AD）患者大脑变化的影响尚不完全清楚。我们假设肠道炎症增加会改变AD小鼠模型的大脑病理学。

目标：确定结肠炎是否会加剧与AD相关的大脑变化。

方法：为了验证这一想法，将2%右旋糖酐硫酸钠（DSS）溶解在饮用水中，并在6-10个月大的雄性C57BL/6野生型和AppNL-G-F小鼠中任意喂食两个周期，每个周期三天。DSS是一种带负电荷的硫酸多糖，可导致血性腹泻和体重减轻，其变化类似于人类炎症性肠病（IBD）。

结果：野生型和AppNL-G-F小鼠均出现IBD样症状。脑组织学和生物化学评估表明，与溶媒治疗的AppNL-G-F小鼠相比，DSS治疗的AppNF-G-F鼠的不溶性Aβ1-40/42水平增加，小胶质细胞CD68免疫反应性降低。

结论：这些数据表明，肠道功能障碍能够改变大脑中的斑块沉积和神经胶质免疫反应性。这项研究增加了我们通过类IBD模型系统了解外周炎症对Aβ沉积的影响。

关键词：阿尔茨海默病；Aβ沉积；右旋糖酐硫酸钠；炎症性肠病；神经炎症。

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作者没有利益冲突需要报告。

数字

**图1。**
DSS治疗和不同评估的实验设计和时间表示意图。将2%的DSS溶解在饮用水中并喂食随意连接至外螺纹C57BL/6 WT和*应用程序*^NL-G-F公司6-10个月龄的小鼠（AD小鼠模型），每三天进行两个周期。在第二轮DSS治疗期间，DAI从暴露前1天到暴露后2天进行评分。计算从第二次DSS治疗到安乐死一周的体重减轻百分比。在接触DSS后的第7周，即12天，对小鼠进行行为功能测试。在接下来的一周，收集大脑、结肠和脾脏组织，以检查炎症消退阶段肠道完整性破坏的影响

**图2。**
与对照组相比，DSS治疗在两种基因型中诱导了大肠杆菌样疾病的症状参数。每个基因型的DSS和溶媒治疗组在第0天、第二个2%DSS周期（3天）和DSS暴露后2天监测（A，B）DAI，（*p<0.05，^**p<0.01，^***p<0.001，^****p＜0.0001载体治疗组与DSS治疗组每种基因型在同一天进行比较，双向ANOVA多重比较，然后进行未校正的Fisher LSD检验，结果表明WT DAI F（5，96）=15.17，p（交互作用）＜0.0001；*应用程序*^NL-G-F公司DAI F（5，108）=5.272，p（相互作用）=0.0002，平均值±SEM，n=9-10只动物）。（C，D）计算第二次DSS暴露期间至每个治疗组每个基因型组织采集周的体重变化百分比（%BW），（*p<0.05，^**p<0.01，^***p<0.001，^****同一天每个基因型的p<0.0001溶媒治疗组与DSS治疗组的比较，双向方差分析多重比较以及未校正的Fisher LSD检验表明WT%BW F（9160）=6.897，p（相互作用）<0.0001；*应用程序*^NL-G-F公司%BW F（9180）=4.798，p（相互作用）<0.0001，平均值±SEM，n=9-10只动物）。（E-G）根据WT和*应用程序*^NL-G-F公司小鼠表示结肠炎症（*p<0.05，^**p<0.01，^***p<0.001，未配对双尾t检验表明WT脾脏重量t（14）=3.0007，p=0.0094；*应用程序*^NL-G-F公司脾脏重量t（16）=2.741，p=0.0145；WT结肠重量t（12）=5.591，p=0.0001；*应用程序*^NL-G-F公司结肠重量t（18）=2.215，p=0.0399；WT结肠长度t（16）=4.589，p=0.0003；*应用程序*^NL-G-F公司结肠长度t（18）=1.614，p=0.1239，平均值±SEM，n=7-10只动物）。

**图3。**
DSS治疗导致WT和WT的结肠炎症*应用程序*^NL-G-F公司老鼠。（A，B）远端结肠横截面瑞士红细胞的代表性H&E和Alcian蓝色染色用10倍和20倍放大镜显示。通过评分（C）炎症、（D）粘膜增生和（E）总组织学损伤来进行H&E染色的组织学检查，以显示两种基因型DSS治疗组与溶媒组结肠切片中炎症的程度和严重程度以及杯状细胞的减少，（*p<0.05，^****p<0.0001，非配对双尾t检验表明WT炎症评分t（6）=11，p<0.000；*应用程序*^NL-G-F公司炎症评分t（6）=1.200e+025，p＜0.0001；WT粘膜增生评分t（6）=3，p=0.0240；*应用程序*^NL-G-F公司粘膜增生评分t（6）=8.000e+024，p<0.0001；WT总组织学评分t（6）=12.12，p<0.0001；*应用程序*^NL-G-F公司组织学总评分t（6）=2.000e+025，p<0.0001，平均值±SEM，n=4只瑞士/条件/基因型动物）。

**图4。**
DSS治疗导致巨噬细胞浸润，结肠中炎症标记物水平增加。（A）远端结肠横切面Swiss-rolls的代表性抗CD68免疫染色用10倍和20倍放大镜显示。（B）在两种基因型中，使用DSS治疗组与溶媒组的结肠切片测量CD68平均光密度，（*p<0.05，^**p<0.01，非配对双尾t检验表明WT CD68 t（6）=3.547，p=0.0121；*应用程序*^NL-G-F公司CD68 t（6）=5.112，p=0.0022，平均值±SEM，n=4瑞士/条件/基因型）。（C）作为一种与IBD有关的抗微生物铁载体结合肽，我们评估了脂褐素-2水平的变化，以确定DSS暴露后WT和AD小鼠模型的肠道炎症程度(^***p<0.001，^****p<0.0001，非配对双尾t检验表明WT脂蛋白-2 t（14）=9.931，p<0.0002；*应用程序*^NL-G-F公司lipocalin-2 t（14）=4.151，p=0.0010，平均值±SEM，n=8只动物）。

**图5。**
DSS治疗降低了*应用程序*^NL-G-F公司OF和CM试验中的小鼠。（A）通过使用OF测试量化行走距离、在中心的时间以及移动时间来评估一般运动活动或焦虑行为，（*p<0.05，非配对双尾t检验表明WT行走距离t（14）=0.3041，p=0.7655；*应用程序*^NL-G-F公司行驶距离t（18）=2.469，p=0.0238；WT中心时间t（14）=1.192，p=0.2531；*应用程序*^NL-G-F公司中心时间t（18）=0.3665，p=0.7182；WT时间移动t（14）=0.8874，p=0.3898；*应用程序*^NL-G-F公司移动时间t（18）=2.553，p=0.0200，平均值±SEM，n=8-12个月大的动物）。（B）量化CM测试不同臂的总条目（运动）和交替百分比，以评估基因型载体和DSS治疗组的工作记忆(^***p<0.001，非配对双尾t检验表明WT总条目t（14）=0.3129，p=0.7590；*应用程序*^NL-G-F型总条目t（18）=4.782，p=0.0001；WT%变化t（14）=0.1080，p=0.9155；*应用程序*^NL-G-F公司%交替t（18）=1.243和p=0.2299，平均值±SEM，n=8-12个月大的动物）。

**图6。**
DSS治疗使海马和颞叶皮层Aβ水平升高*应用程序*^NL-G-F公司老鼠。（A，C）对WT和*应用程序*^NL-G-F公司大脑使用抗Aβ抗体。代表性的海马和颞叶皮质用4倍和20倍放大镜显示。（B，D）使用海马或颞叶皮层/小鼠/状态的3个切片测量平均光密度值，（*p<0.05，^***p<0.001，非配对双尾t检验表明*应用程序*^NL-G-F公司海马Aβt（13）=4.821，p=0.0003；*应用程序*^NL-G-F公司颞皮质Aβt（13）=2.969，p=0.0109，平均值±SEM，n=7-8只动物）。（E）从车辆和DSS处理的WT和*应用程序*^NL-G-F公司小鼠，裂解以进行人不溶性Aβ的ELISA_1–40/42和可溶性Aβ_1–40/42，（*p<0.05，非配对双尾t检验表明*应用程序*^NL-G-F公司不溶性Aβ₁₋₄₂t（13）=2.672，p=0.0192；*应用程序*^NL-G-F公司可溶性Aβ₁₋₄₂t（13）=1.127，p=0.2799；*应用程序*^NL-G-F公司不溶性Aβ₁₋₄₀t（13）=2.644，p=0.0203；*应用程序*^NL-G-F公司可溶性Aβ₁₋₄₀t（13）=1.294，p=0.2182，平均值±SEM，n=8只动物）。

**图7。**
DSS治疗降低了小鼠小胶质细胞吞噬表型*应用程序*^NL-G-F公司但在野生型中改变了微胶质增生和星形胶质细胞增生。对WT和*应用程序*^NL-G-F公司使用抗GFAP、Iba-1和CD68抗体的大脑。使用3个海马切片/小鼠/条件测量平均光密度。具有代表性的海马以4X和20X的放大倍数显示，（*p<0.05，非配对双尾t检验表明WT-GFAP t（14）=2.289，p=0.0381；*应用程序*^NL-G-F公司GFAP t（13）=0.4900，p=0.6323；重量Iba-1 t（8）=2.533，p=0.0351；*应用程序*^NL-G-F公司Iba-1吨（8）=0.4805，p=0.6438；WT CD68 t（8）=0.8152，p=0.4386；*应用程序*^NL-G-F公司CD68 t（9）=2.606，p=0.0285，平均值±SEM，n=5-9只动物）。

**图8。**
DSS治疗后，脑IL-6水平没有变化。从载具和DSS处理的WT和*应用程序*^NL-G-F公司通过ELISA对小鼠和小鼠进行裂解，以量化IL-6的蛋白水平（未配对双尾t检验表明WT IL-6 t（13）=1.169，p=0.2635；*应用程序*^NL-G-F公司IL-6 t（13）=0.06440，p=0.9496，平均值±SEM，n=8只动物）。

**图9。**
DSS治疗没有改变APP、BACE和Cox-2蛋白水平。**（A）**来自载体和DSS处理的WT和*应用程序*^NL-G-F公司小鼠被免疫印迹**（B）**使用α-微管蛋白作为负荷控制量化APP、BACE和Cox-2水平的变化，（未配对双尾t检验表明WT APP t（13）=0.09965，p=0.9221；*应用程序*^NL-G-F公司APP t（14）=1.111，p=0.2855；重量BACE t（13）=0.6603，p=0.5206；*应用程序*^NL-G-F型细菌总数t（14）=0.1222，p=0.9045；重量Cox-2 t（13）=0.9480，p=0.3604；*应用程序*^NL-G-F公司Cox-2 t（14）=0.6723，p=0.5124；平均值±SEM，n=8只动物）。

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