The origins and consequences of UPF1 variants in pancreatic adenosquamous carcinoma

doi:10.7554/eLife.62209

.2021年1月6日10:e62209。

doi:10.7554/eLife.62209。

The origins and consequences ofUPF1（UPF1）胰腺腺鳞癌的变异

附属公司

¹美国西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心公共卫生科学部计算生物学项目。
²美国西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心基础科学部。
^三美国西雅图华盛顿大学分子和细胞生物学研究生项目。
⁴David M.Rubenstein胰腺癌研究中心，美国纽约斯隆-凯特琳纪念癌症中心。
⁵美国纽约斯隆-凯特琳纪念癌症中心人类肿瘤和发病机制项目。
⁶美国纽约石溪大学病理学系。
⁷美国纽黑文耶鲁大学医学院。
⁸美国纽约斯隆-凯特琳纪念癌症中心外科。
⁹达特茅斯诺里斯棉花癌症中心，黎巴嫩，美国。
¹⁰癌症生物学和遗传学项目，美国纽约斯隆-凯特琳纪念癌症中心。

PMID： 33404013
预防性维修识别码： PMC7846273号
内政部： 10.7554/eLife.62209

The origins and consequences ofUPF1（UPF1）胰腺腺鳞癌的变异

雅各布·T·波拉斯基等。埃利夫. 2021.

.2021年1月6日10:e62209。

doi:10.7554/eLife.62209。

附属公司

¹美国西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心公共卫生科学部计算生物学项目。
²美国西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心基础科学部。
^三美国西雅图华盛顿大学分子和细胞生物学研究生项目。
⁴David M.Rubenstein胰腺癌研究中心，美国纽约斯隆-凯特琳纪念癌症中心。
⁵美国纽约斯隆-凯特琳纪念癌症中心人类肿瘤和发病机制项目。
⁶美国纽约石溪大学病理学系。
⁷美国纽黑文耶鲁大学医学院。
⁸美国纽约斯隆-凯特琳纪念癌症中心外科。
⁹达特茅斯诺里斯棉花癌症中心，黎巴嫩，美国。
¹⁰癌症生物学和遗传学项目，美国纽约斯隆-凯特琳纪念癌症中心。

PMID： 33404013
预防性维修识别码： PMC7846273号
内政部： 10.7554/eLife.62209

摘要

胰腺腺鳞癌（PASC）是一种侵袭性癌症，其突变起源尚不清楚。早期研究报告了影响PASC中UPF1（一种非传感介导的mRNA衰变（NMD）因子）的高频体细胞突变，但随后的研究没有观察到这些损伤。关于是否上行f1突变是PASC的重要因素，但由于缺乏功能性研究，这种情况进一步恶化。这里，我们模拟了两个UPF1（UPF1）人类和小鼠细胞的突变对胰腺癌生长、获得腺鳞状细胞特征、，上行f1剪接、UPF1蛋白或NMD效率。我们随后发现，45%的UPF1（UPF1）据报道，PASC中存在的突变与人群中的现有遗传变异相同，这表明它们可能是非致病性遗传变异，而不是致病性突变。我们的数据表明上行f1并不是PASC的常见功能驱动因素，并促使人们进一步尝试了解这些恶性肿瘤的遗传起源。

关键词：肿瘤生物学；癌症遗传学；肿瘤基因组学；人；胰腺癌。

简明扼要的语言总结

癌症是一组复杂的疾病，其中细胞无法控制地生长并扩散到周围组织和身体其他部位。所有类型的癌症都是由基因的改变或突变发展而来的，这些基因会影响控制细胞生长的途径。不同的癌症具有影响特定基因的独特突变集，通常很难确定哪种突变在特定类型的癌症中起着最重要的作用。例如，胰腺腺鳞癌是一种罕见的侵袭性胰腺癌，是一种毁灭性疾病，生存率很低，患者很少在确诊后存活超过一年。虽然这种特殊癌症的细胞表现出不同于其他形式胰腺癌的独特特征，但这些特征的遗传原因尚不清楚。利用新技术，一些研究人员报告了一种称为“质量控制”的基因突变UPF1（UPF1）'，它负责破坏遗传物质的缺陷形式。然而，随后的研究没有发现这种突变。为了阐明UPF1（UPF1）在胰腺腺鳞癌中，Polaski等人使用小鼠和人类癌细胞UPF1（UPF1）突变并监测其对肿瘤生长和该疾病特有特征发展的影响。Polaski等人首次向小鼠注射含有突变基因的小鼠胰腺癌细胞UPF1（UPF1）（突变细胞）和癌细胞没有。两组小鼠都发生了胰腺肿瘤，但突变细胞和非突变细胞之间的肿瘤生长没有差异，并且两种细胞类型都没有表现出明显的特征。研究人员随后产生了人类突变细胞，这些细胞也被发现缺乏任何特定特征。进一步分析表明，突变并没有停止UPF1（UPF1）事实上，从工作来看，40%以上的突变是在人类体内自然发生的，不会导致癌症。这表明UPF1（UPF1）似乎与胰腺腺鳞癌无关。需要进一步的研究来阐明这类癌症发展中的关键基因因素，这对于改善这种疾病患者的治疗和预后至关重要。

PubMed免责声明

利益冲突声明

JP、DU、LE、GA、SL、AV、RK、RB未宣布竞争利益

数字

**图1。。*UPF1（UPF1）*突变不会导致获得鳞状组织学特征，也不会给体内突变细胞带来生长优势。**
(A类)的示意图*UPF1（UPF1）*基因结构和相应的编码蛋白结构域。内含子10（I10）包含Liu等人报告的大部分突变。剪刀表示用于切除外显子10和11（E10和E11）的成对导向RNA的靶位点。红色核苷酸代表Liu等人报告的点突变位置。箭头表示我们在293个T细胞中模拟的特定突变。水平黑线表示原间隔区邻接基序（PAM）位点内的核苷酸，我们对其进行了突变，以防止293个T细胞被Cas9重复切割。(B类)顶部，测试是否模仿的实验策略*UPF1（UPF1）*删除外显子10和11导致的错误剪接促进了胰腺癌的生长。将小鼠胰腺癌细胞（KPC细胞：*喀斯特*^G12D系列；*Trp53基因*^R172H/空; Pdx1-Cre）缺乏*向上1*外显子10和11。小鼠胰腺肿瘤组织的底部苏木精和伊红（H和E）染色。(C类)比较注射对照药物（AdCas9；仅Cas9）或治疗药物（AdUpf1；Cas9与*向上1*-靶向导向RNA）KPC细胞。通过超声成像测量肿瘤体积。误差线，存活动物的标准偏差（第一时间点n=10）。无显著性差异（p>0.05）。计算每个时间点相对于未配对、双尾的对照组的p值t吨-测试。(D类)对照组（AdCas9）或治疗组（AdUpf1）的生存曲线。误差线，生物重复计算的标准偏差（n=10，每组）。通过logrank检验计算相对于对照组的p值。(E类)原位注射对照KPC细胞产生的胰腺肿瘤的代表性苏木精-伊红（H和E）染色显示中分化至低分化胰腺导管腺癌的特征。肿瘤由中等大小的导管样结构和小管状腺体组成，粘液分泌较低。(F类)典型的H和E图像显示了原位注射*向上1*-目标KPC细胞。这里描述的是低分化组分的一部分（箭头所示），其特征是具有大嗜酸性细胞质的实心肿瘤细胞片和显著的核多态性。(**G公司**)胰腺肿瘤的典型H和E图像，由原位注射*向上1*-针对KPC细胞。虚线圆圈表示一个适度区分的组件；其余的差异很小。(**H（H）**)原位注射*向上1*-鳞状标记物p40的靶向KPC细胞（ΔNp63）。在肿瘤细胞中未观察到该标志物的表达。

图1——图补充1。 — **图1-图补充了1.小鼠KPC细胞中的验证实验。**
(A类)仅表达Cas9（AdCas9）或Cas9的腺病毒的滴定，并引导靶向小鼠内含子9和内含子11的RNA向上1（AdUpf1）在KPC细胞中。凝胶对应于使用基因组DNA和外显子9和12（E9，E12）中的引物进行PCR。只有在AdUpf1条件下才能观察到与外显子10和11切除相对应的低带。该条带被切除，并通过Sanger测序进行序列验证（序列追踪如下所示）。(B类)作为(A类)，但使用RT-PCR分析cDNA文库而不是基因组DNA。只有在AdUpf1条件下才能观察到与缺失外显子10和11的剪接mRNA相对应的低带。(C类)用UPF1探针进行免疫印迹。正如预期的那样，AdUpf1条件下全长UPF1蛋白的水平较低。1和2表示生物复制。Tubulin用作加载控制。(D类)基因组DNA PCR的原始凝胶图像如所示(A类). 裁剪的区域用白色框起来。(E类)RT-PCR的原始凝胶图像如所示(B类). 裁剪的区域用白色框起来。(F类)显示的西方印迹的原始图像(C类). 裁剪的区域用白色框起来。(**G公司**)小鼠微管蛋白负荷控制的western blot原始图像如所示(C类). 裁剪的区域用白色框起来。

图2。 — **图2.中的突变*上行f1*内含子10不抑制非传感介导的mRNA衰变（NMD）或导致外显子跳跃。**
(A类)293个含有野生型（WT）或突变型（P1，P9）的T细胞NMD效率方框图*UPF1（UPF1）*P1和P9对应于Liu等人报告的IVS10+31G>A和IVS10-17G>A突变。所有细胞都具有图1A所示的原间隔区邻接基序（PAM）位点突变。通过β-珠蛋白报告基因分析估计NMD效率¹¹中线、缺口和胡须表示中位数、第一和第三四分位数以及数据范围。每个点对应一个单一的生物复制。无显著性差异（p>0.05）。由双侧Mann–Whitney计算每个变量相对于对照的p值U型测试（P1为p=0.40，P9为0.30）。(B类)散点图显示293个携带NMD的T细胞中含有NMD促进特征的转录物的转录全量化*UPF1（UPF1）*据报道，在患者1中观察到相对于对照野生型细胞的突变。每个点对应于预测NMD底物（NMD（+））的单个亚型。紫色点表示NMD底物显著增加*UPF1（UPF1）*-相对于野生型细胞的突变细胞；黑点表示表现出相反行为的NMD基板。绘图仅限于因盒外显子的差异包含而产生的NMD底物。NMD底物显著增加/减少被定义为亚型比率绝对增加/减少≥10%或表达绝对对数折叠变化≥2且相关p≤0.05（双侧t吨-测试）。(C类)作为(B类)，但对于携带*UPF1（UPF1）*据报道，在患者9中观察到突变。Gold points表示NMD基板在*UPF1（UPF1）*-相对于野生型细胞的突变细胞。(D类)差异选择性剪接引起的NMD底物数量汇总，在*UPF1（UPF1）*-相对于野生型细胞的突变细胞。分析与(B类)和(C类)，但是扩展到所示的不同类型的替代拼接。(E类)左，293 T细胞系全长UPF1蛋白的免疫印迹。每条通道代表具有指定基因型的单个生物复制。GAPDH用作加载控制。每条车道上装载了等量的蛋白质（通过荧光测量）。右，方框图，显示了每个基因型UPF1蛋白水平相对于GAPDH的关系。中线、缺口和胡须表示中位数、第一和第三四分位数以及数据范围。每个点对应一个单一的生物复制。斐济对数据进行了量化（2.0.0版）。A.U.，任意单位。无显著性差异（p>0.05）。通过双侧Mann–Whitney计算相对于对照的每个变体的p值U型测试（P1为p=0.10，P9为1.0）。(F类)PCR使用引物扩增全长*UPF1（UPF1）*mRNA（FL）和缺少外显子10和11的mRNA（ΔE10-11）。*UPF1（UPF1）*mRNA缺失外显子10和11仅在阳性对照区（ΔE10-11 spike in）检测到，其中DNA对应于*UPF1（UPF1）*合成缺少外显子10和11的cDNA，并将其添加到PCR之前从WT细胞创建的cDNA文库中。每条车道上方的数字表示生物复制。每条车道下方的数字表示较低波段的丰度，以总强度的百分比表示（参见材料和方法）。斐济对数据进行了量化（2.0.0版）。(**G公司**)整个基因组位点的RNA-seq读取覆盖率包含*UPF1（UPF1）*所示293个T细胞系中的外显子9-12。每个样本对应一个不同的生物复制品。数字表示支持每个指示拼接接头的读取计数（Katz等人，2015）。

图2——图补充1。 — **图2-图补充1。在人类293 T细胞和原始凝胶图像中进行的验证实验，用于western blot和RT-PCR。**
(A类)Liu等人报告的患者P1在纯合状态下引入突变IVS10+31G>A，以及单个原间隔区邻接基序（PAM）位点突变。(B类)Liu等人报告的患者P9在杂合状态下引入IVS10-17G>A突变以及单个PAM位点突变，对来自工程化293 T细胞的基因组DNA进行Sanger测序验证。(C类)对工程化293个T细胞基因组DNA进行Sanger测序，验证引入单个PAM位点突变作为野生型对照。(D类)图2E中的western blot的原始图像。UPF1和GAPDH的裁剪区域用红色框起来(E类)图2F中RT-PCR凝胶的原始图像。全长裁剪区域*上行f1*用红色盒子包装。

图3。 — **图3.许多报告*上行f1*突变与遗传变异相同。**
(A类)中突变的图解*UPF1（UPF1）*Liu等人报告的内含子10（I10）。每一行表示来自参考人类基因组或Liu等人（P1，患者1）报告的突变的野生型（WT）序列。紫色和金色箭头分别表示我们用基因组工程在患者1和患者9的293个T细胞中模拟的突变。红色核苷酸代表Liu等人报告的受点突变影响的位置。水平黑线表示原间隔区相邻基序（PAM）位点内的核苷酸，我们对其进行了突变，以防止被Cas9重复切割。括号表示我们在报告的突变位置发现的遗传变异与Liu等人报告的特定突变核苷酸不同(B类)作为(A类)，但为了*UPF1（UPF1）*外显子10（E10）。(C类)作为(A类)，但为了*UPF1（UPF1）*外显子11（E11）。(D类)作为(A类)，但为了*UPF1（UPF1）*第21外显子（E21）。(E类)作为(A类)，但为了*UPF1（UPF1）*内含子22（I22）。(F类)作为(A类)，但为了*UPF1（UPF1）*外显子23（E23）。

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