Insulin resistance is mechanistically linked to hepatic mitochondrial remodeling in non-alcoholic fatty liver disease

doi:10.1016/j.molmet.2020.101154

.2021年3月：45:101154。

doi:10.1016/j.molmet.2020.101154。 Epub 2020年12月23日。

非酒精性脂肪性肝病中胰岛素抵抗与肝脏线粒体重塑的机制联系

附属公司

¹德克萨斯大学健康科学中心和德克萨斯糖尿病研究所糖尿病科，美国德克萨斯州圣安东尼奥。
²佛罗里达大学医学院生物化学和分子生物学系，美国佛罗里达州盖恩斯维尔。
^三德克萨斯大学健康科学中心和德克萨斯糖尿病研究所糖尿病科，德克萨斯州圣安东尼奥，美国；美国德克萨斯州圣安东尼奥市德州大学健康科学中心酒吧长寿与衰老研究所。
⁴美国德克萨斯州达拉斯市德克萨斯大学西南医学中心高级成像研究中心。
⁵德克萨斯大学健康科学中心和德克萨斯糖尿病研究所肾脏科，美国德克萨斯州圣安东尼奥。
⁶德克萨斯大学健康科学中心和德克萨斯糖尿病研究所糖尿病科，德克萨斯州圣安东尼奥，美国；美国德克萨斯州圣安东尼奥市德州大学健康科学中心酒吧长寿与衰老研究所；美国德克萨斯州圣安东尼奥市德克萨斯大学健康科学中心格伦·比格斯阿尔茨海默病和神经变性疾病研究所。
⁷德克萨斯大学健康科学中心和德克萨斯糖尿病研究所糖尿病科，德克萨斯州圣安东尼奥。电子地址：nortonl@uthscsa.edu。

PMID： 33359401
预防性维修识别码：项目管理委员会7811046
内政部： 2016年10月10日/j.molmet.2020.10154

非酒精性脂肪性肝病患者胰岛素抵抗与肝线粒体重塑的机制研究

克里斯·香农等。摩尔金属. 2021年3月.

.2021年3月：45:101154。

doi:10.1016/j.molmet.2020.101154。 Epub 2020年12月23日。

附属公司

¹美国得克萨斯州圣安东尼奥市得克萨斯大学健康科学中心和得克萨斯糖尿病研究所糖尿病科。
²佛罗里达大学医学院生物化学和分子生物学系，美国佛罗里达州盖恩斯维尔。
^三德克萨斯大学健康科学中心和德克萨斯糖尿病研究所糖尿病科，德克萨斯州圣安东尼奥，美国；美国德克萨斯州圣安东尼奥市德州大学健康科学中心酒吧长寿与衰老研究所。
⁴美国德克萨斯州达拉斯市德克萨斯大学西南医学中心高级成像研究中心。
⁵德克萨斯大学健康科学中心和德克萨斯糖尿病研究所肾脏科，美国德克萨斯州圣安东尼奥。
⁶德克萨斯大学健康科学中心和德克萨斯糖尿病研究所糖尿病科，德克萨斯州圣安东尼奥，美国；美国德克萨斯州圣安东尼奥市德州大学健康科学中心酒吧长寿与衰老研究所；格伦·比格斯阿尔茨海默病和神经退行性疾病研究所，德克萨斯大学健康科学中心，位于美国德克萨斯州圣安东尼奥市。
⁷德克萨斯大学健康科学中心和德克萨斯糖尿病研究所糖尿病科，德克萨斯州圣安东尼奥。电子地址：nortonl@uthscsa.edu。

PMID： 33359401
预防性维修识别码：项目管理委员会7811046
内政部： 2016年10月10日/j.molmet.2020.10154

摘要

目标：胰岛素抵抗和肝线粒体功能改变是2型糖尿病（T2D）和非酒精性脂肪肝（NAFLD）的主要特征，但这些过程在疾病进展中的病因作用尚不清楚。在此，我们研究了胰岛素抵抗、线粒体重塑和肝脏脂质积聚之间的分子联系。

方法：使用放射性标记示踪剂和稳定同位素核磁共振方法，在野生型、肥胖（ob/ob）和吡格列酮治疗肥胖小鼠中测定肝脏胰岛素敏感性、内源性葡萄糖生成和线粒体代谢通量。在分离的原代肝细胞中进行了吡格列酮作用的机理研究，同时使用鸟枪脂质组学分析了肝分子脂质种类。

结果：肥胖、胰岛素抵抗小鼠的肝脏线粒体含量增加，三羧酸循环（TCA）和丙酮酸脱氢酶（PDH）活性增加。吡格列酮对胰岛素的增敏通过变构（细胞内丙酮酸可用性）和共价（PDK4和PDP2）机制缓解丙酮酸驱动的TCA循环活性和PDH激活，这两种机制依赖于分离的原代肝细胞中的PPARγ活性。吡格列酮治疗后线粒体功能的改善与肝甘油三酯、二酰甘油酯或脂肪酸的变化完全无关。相反，我们强调了线粒体磷脂心磷脂的作用，它在肥胖小鼠的肝脏中经历了病理性重塑，而胰岛素敏感性逆转了这种重塑。

结论：我们的发现确定了T2D和NAFLD的靶向线粒体特征，并强调了胰岛素增敏在管理肥胖相关疾病的临床负担方面的益处。

关键词：心磷脂；胰岛素抵抗；代谢性肝病；线粒体；丙酮酸脱氢酶；噻唑烷二酮。

PubMed免责声明

数字

图1
**胰岛素敏感性对肝葡萄糖生成途径的影响**.（A）使用3测量内源性葡萄糖生成-^三H葡萄糖，**（B）**空腹血糖，**（C）**在正常血糖-高胰岛素钳夹期间评估全身胰岛素敏感性，**（D）**肝胰岛素抵抗指数（空腹血浆胰岛素乘以基础内源性葡萄糖生成），以及**（E）**连续4周服用吡格列酮（20 mg/kg/天）的未经治疗的肥胖小鼠（OB–CON）和肥胖小鼠的肝脏乳酸/丙酮酸比率（OB-PIO）。**（F）**代表性单丙酮葡萄糖²禁食小鼠血糖的核磁共振波谱。**（G）**糖原分解（1-[H5/H2]）、甘油驱动的糖异生作用（[H5-H6_S公司]/H2）和PEP驱动的糖异生作用（H6_秒/H2）与OB-CON和OB-PIO小鼠内源性总葡萄糖生成的比值，根据单丙酮葡萄糖计算²核磁共振波谱。每组至少5只小鼠的数据为平均值±SE，如个别图形面板所示，但（G）除外，即n=3^与OB-CON相比，P<0.05，P<0.01，P<0.001。

图2
**胰岛素抵抗中的肝线粒体重塑**.（A）分光光度法测定肝脏柠檬酸合成酶活性，**（B）**具有代表性的western blots，以及**（C）**野生型小鼠肝脏线粒体蛋白细胞色素C氧化酶IV（COX IV）、电压依赖性阴离子通道1（VDAC1）、柠檬酸合成酶（CS）、异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）和琥珀酸脱氢酶α亚单位（SHD A）的定量密度测定，归一化为β-微管蛋白对照（相对于野生型小鼠），未经治疗的肥胖小鼠（OB–CON）和服用吡格列酮（20 mg/kg/天）的肥胖小鼠4周（OB-PIO）。如个别图形面板所示，每组至少5只小鼠的数据为平均值±SE。*与WT相比，P<0.05，**P<0.01，**P<0.001^与OB-CON相比，P<0.05，P<0.001。

图3
**胰岛素敏化抑制线粒体丙酮酸代谢和TCA循环活性：（A）**说明给予[2,3-¹³C] 丙酮酸。PC-依赖性糖异生主要产生[1,2-¹³C] 和[5,6-¹³C] 葡萄糖同位素，但通过额外的TCA循环周转对碳进行扰动，可以在内部葡萄糖碳（即[2,3-¹³C] 和[4,5-¹³C] 同位素）。PC丙酮酸羧化酶、PEPCK丙酮酸激酶。**（B）**¹³C光谱显示，与OB-PIO（底部）小鼠相比，OB-CON（顶部）小鼠血浆合成的单丙酮葡萄糖的C-3（左侧）和C-4（右侧）共振增强。**（C）**根据[2,3-¹³C] 通过任一PC的丙酮酸代谢（左面板，产生[2,3-¹³C] 谷氨酸）或PDH（右侧面板，产生[4,5-¹³C] 谷氨酸）和代表性谷氨酸¹³C核磁共振波谱（底部）。**（D）**肝脏PC/PDH的量化比率，反映了在基础状态和高胰岛素-血糖钳夹期间OB-CON和OB-PIO小鼠中测定的相对线粒体补体/氧化通量。数据为平均值±SE。

图4
**肥胖小鼠的肝PDH过度激活并被胰岛素敏感性抑制**.（A）丙酮酸脱氢酶复合物E1α催化亚单位的蛋白表达（归一化为β-微管蛋白对照），归一化至禁食WT、OB-CON和OB-PIO小鼠的野生型水平，具有代表性的斑点。**（B）**肝PDH活化测定单位：就地隔夜禁食的OB-CON和OB-PIO小鼠的冷冻肝脏。**（C）**胰岛素钳夹后OB-CON和OB-PIO小鼠的肝脏PDH激活。**（D）**乙酰辅酶A，**（E）**游离辅酶A，**（F）**乙酰-CoA/CoASH比率和**（G）**夜间禁食野生型（WT）、未经治疗的肥胖（OB–CON）和吡格列酮治疗肥胖（OB-PIO）小鼠肝脏中的乙酰肉碱浓度。*与WT相比，P<0.05，**P<0.01，P<0.001^与OB-CON相比，P<0.05，P<0.001。

图5
**胰岛素敏感性降低肝脏丙酮酸的可用性**.（A）肝丙酮酸，**（B）**乳酸，以及**（C）**夜间禁食野生型（WT）、未经治疗的肥胖（OB-CON）和吡格列酮治疗肥胖（OB-PIO）小鼠的糖原浓度。**（D）**在OB-CON和OB-PIO小鼠的胰岛素钳夹过程中，测定从3到3H血糖并入肝糖原的肝糖原合成。**（E）**过夜禁食OB-CON和OB-PIO小鼠的肝脏葡萄糖-6-磷酸浓度。**P<0.01，***P<0.001 vs WT^^与OB-CON相比，P<0.01，P<0.001。

图6
**吡格列酮通过PPARγ激动剂诱导肝PDK4**.（A）胰岛素钳夹研究后隔夜禁食的WT、OB-CON和OB-PIO小鼠和OB-CON及OB-PIO鼠肝丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4）和丙酮酸磷酸酶2（PDP2）蛋白的表达(B类)代表性免疫印迹。(C类)mRNA(天)蛋白质，以及(E类)用2.5μM吡格列酮治疗指示时间段的原代肝细胞中PDK4表达的代表性免疫印迹。(F类)在没有或存在转录抑制剂放线菌素D的情况下，用2.5μM吡格列酮处理原代肝细胞中的PDK4蛋白6小时(**G公司**)CD36和(**H（H）**)用2.5μM吡格列酮治疗指示时间段的原代肝细胞中FABP4 mRNA的表达。(我)信使核糖核酸(J型)蛋白质，以及(**K（K）**)转染siSCR或siPPARγ并用载体或2.5μM吡格列酮治疗6小时的原代肝细胞PDK4表达的代表性免疫印迹*P<0.05，*P<0.01，P<0.001 vs WT(A类和B类)或VEH^与OB-CON相比，P<0.05，P<0.001(A类和B类)或siSCR(我和J型).

图7
**肝胰岛素敏感性与线粒体脂质重塑**.的绝对浓度**（A）**甘油三酯，**（B）**二酰甘油酯，**（C）**长链酰基辅酶A，**（D）**神经酰胺类**（E）**长链酰肉碱，**（F）**总cadiolipin，**（G和H）**长链心磷脂，以及**（一）**长链溶血磷脂，**（J）**长链磷脂酰甘油（PG）、磷脂酰乙醇胺（PE）和磷脂酰胆碱（PC）的相对丰度**（K）**心磷脂合酶1的mRNA表达(*Crls1号机组*)，塔夫津(塔兹)和溶血磷脂酰基转移酶(*Lclat1型*)在野生型（WT）、未经治疗的肥胖小鼠（OB–CON）和用吡格列酮（25 mg/kg/天）治疗4周的肥胖小鼠的肝脏中（OB-PIO）或**（H）**，喂食高脂肪食物9个月的小鼠。每组5-8只小鼠的数据为平均值±SE。*与WT相比，P<0.05，**P<0.01，**P<0.001^与OB-CON相比，P<0.05，P<0.01，P<0.001。

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