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.2021年2月：44:101141。
doi:10.1016/j.molmet.2020.101141。 Epub 2020年12月9日。

睾酮代谢物对肥胖发生和脂肪分布有不同的调节作用

扎卡里·塞博 1, 马修·罗德赫弗 2
附属公司

睾酮代谢物对肥胖发生和脂肪分布有不同的调节作用

扎卡里·塞博等。 摩尔金属. 2021年2月.

摘要

目标：男性睾酮水平低（性腺功能减退症）与肥胖和II型糖尿病有关。睾酮替代疗法已被证明可以逆转这些影响。然而，睾酮调节总脂肪量、脂肪分布和代谢健康的机制尚不清楚。在本研究中，我们阐明了性腺机能减退对这些参数的影响，并分析了睾酮及其下游代谢物二氢睾酮（DHT）和雌二醇在调节去势特异性脂肪组织质量中的作用。

方法：为了实现这一目标，我们利用雄性性腺机能减退小鼠模型，结合激素替代疗法、磁共振成像（MRI）、糖耐量试验、流式细胞术和免疫组织化学技术。

结果：我们观察到，与性腺完整的雄性相比，去势小鼠的脂肪量增加，肌肉量减少，葡萄糖代谢受损。有趣的是，在喂食高脂肪饮食的去势小鼠中，肥胖进一步加剧，这表明，当饮食中脂肪消耗增加时，性腺机能减退增加了肥胖发生的易感性。通过对去势小鼠进行激素替代治疗，我们发现睾酮阻碍内脏和皮下脂肪团的膨胀。睾酮衍生的雌二醇选择性地阻止内脏脂肪的生长，DHT选择性地阻止皮下脂肪的生长。这些效应由脂肪细胞大小的去特异性改变介导。我们还表明，去势小鼠中高脂肪饮食诱导的脂肪生成增加，这可以通过雄激素治疗来缓解。在雄激素受体活性受到抑制的小鼠中，肥胖性脂肪生成也增加。

结论：这些数据表明，性腺机能减退会损害葡萄糖代谢，并通过脂肪细胞肥大和脂肪生成增加肥胖性脂肪团的膨胀。此外，我们的研究结果强调了睾酮、DHT和雌二醇在调节总脂肪量和脂肪分布中的独特作用，并揭示了雄激素信号阻断体内肥胖性脂肪生成。

关键词：脂肪生成；糖尿病；脂肪分布；肥胖；睾酮。

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数字

图1
图1
阉割会改变身体成分，但不会改变脂肪分布。（A） 体重。（B） 瘦体重。（C）脂肪量。（D）在标准饮食中保持体重。（E） 通过高脂肪饮食储存体重。（F） 脂肪分布。SD=标准饮食，HFD=高脂肪饮食，SWAT=皮下白色脂肪组织，VWAT=内脏白色脂肪组织。统计测试是指指定组之间的未配对Student t测试。
图2
图2
男性性腺机能减退会损害葡萄糖代谢。（A） 喂食标准饮食（SD）的假小鼠和去势小鼠的GTT曲线。（B） 喂食高脂肪饮食（HFD）的假小鼠和去势小鼠的GTT曲线。（C） SD上的空腹血糖和葡萄糖耐受性。（D）HFD上的空肠血糖和葡萄糖耐量。（C）和（D）中的统计测试是未配对学生的t吨测验。
图3
图3
睾酮代谢对脂肪细胞肥大具有库特异性。（A） 经HFD载体或T治疗的去势小鼠的脂肪质量增加（n=9–16）。（B） 经HFD载体或DHT治疗的去势小鼠的脂肪质量增加（n=10-16）。（C） 在HFD中使用载体或雌二醇治疗的去势小鼠的脂肪质量增加（n=5-16）。（D） 经HFD载体或芳香化酶抑制剂治疗的性腺完整雄性小鼠的脂肪质量增加（n=14-15）。（E） 去势动物的内脏脂肪量（n=5-16）。（F） 去势动物的内脏脂肪细胞大小（n=5-16）。（G） 去势动物皮下脂肪团（n=5-16）。（H） 去势动物皮下脂肪细胞大小（n=5-16）。（一） 去势动物的脂肪分布（n=5-16）。（J） 溶媒和芳香化酶抑制剂处理雄性小鼠的内脏和皮下脂肪团（n=14-15）。（K） 溶媒和芳香化酶抑制剂处理的雄性小鼠内脏和皮下脂肪中的脂肪细胞大小（n=14-15）。（五十） 接受和不接受芳香化酶抑制剂治疗的雄性小鼠的脂肪分布（n=14-15）。采用重复测量双向方差分析（ANOVA）和Greenhouse-Geiser校正以及Sidak的多重比较检验来确定（A-D）的统计显著性。值得注意的是，车辆控制与（A–C）中的相同；数据被分割成三个图形以帮助可视化。采用单因素方差分析确定（E-I）的显著性。通过使用未配对学生的t吨测验。
图4
图4
雄激素信号传导对体内肥胖性脂肪生成负调控。（A） HFD诱导新的脂肪细胞形成。（B） HFD诱导内脏脂肪细胞前体增殖。（C） HFD诱导皮下脂肪细胞前体增殖。（D） 低剂量AR抑制剂治疗后HFD诱导脂肪细胞前体增殖（AR依赖性晚期前列腺癌患者推荐使用25-30%的比卡鲁胺）。（E） HFD诱导AR突变小鼠脂肪细胞前体增殖。（F） 用5α-还原酶抑制剂处理的HFD诱导雄性小鼠脂肪细胞前体增殖。在（A）和（D–F）中进行了未配对学生的t测试。用单因素方差分析确定（B，C）的显著性，并与假对照组进行比较。
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