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.2020年12月2日；4（2）：e201900503。
doi:10.26508/lsa.201900503。 打印日期：2021年2月。

损失美洲虎1与致癌协同作用喀斯特诱发胰腺囊性肿瘤

文成忠 1, 拉瓦尼亚·查拉贡德拉 2, 周云云 2, 李敏（音） 三, 阿泽丁·阿特菲 4, 徐克力 5 6
附属公司

损失美洲虎1与致癌协同作用喀斯特诱发胰腺囊性肿瘤

文成忠等。 生命科学联盟. .

摘要

Notch信号在胰腺中发挥致癌和抑瘤功能。在本研究中，删除Jag1型与致癌相关喀斯特 G12D系列小鼠胰腺中的表达诱导了腺泡-导管化生和早期胰腺上皮内肿瘤的快速发展；然而，最终导致囊性肿瘤而非导管腺癌。这些小鼠的大多数囊性病变使人联想到浆液性囊性肿瘤，其余类似于导管内乳头状黏液性肿瘤。在这些小鼠的囊性病变中，Jag1的表达丢失或减少，但在腺癌中仍保持不变，Sox9的表达也一样。在胰腺癌患者中，JAG1号机组癌组织中的表达较高JAG1号机组与整体生存率低相关。的表达式SOX9标准与相关JAG1号机组、和高SOX9标准也与生存率低有关。Jag1在机制上调节Lkb1的表达，Lkb1是一种参与胰腺囊性肿瘤发展的肿瘤抑制因子。总之，Jag1可以通过延迟前体病变在胰腺中发挥抑癌作用，而Jag1的缺失促进了从恶性肿瘤到良性囊性病变的表型转换。

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数字

图1。
图1.Jag1的缺失显著加速了Kras诱导的ADM和PanIN的形成。
（A）相对mRNA水平Jag1型,赫斯1、和你好1在胰腺中Jag1型flox/flox公司和Jag1型科小鼠出生后第20天。（B）胰腺Jag1蛋白的Western blot分析Jag1型flox/flox公司和Jag1型科小鼠出生后第20天。（C）H&E染色切片的代表性显微照片美洲虎1科20天、3个月和8个月大的胰腺。星号：显示脂肪细胞替代腺泡细胞的区域。注意，腺泡细胞、扩张的导管和保留的胰岛在老年时完全消失。（D）1个月龄KC和KJC小鼠胰腺的典型组织学。（E）在KC和KJC小鼠中，受ADM或PanIN损伤影响的区域的定量表示为总面积的百分比。（F）1月龄KC和KJC小鼠胰腺中细胞角蛋白19（CK19）、波形蛋白和平滑肌肌动蛋白α（SMA）的免疫染色。（G）相对mRNA水平Ctgf公司,Jag1型,赫斯1,你好1、和海伊2定量RT-PCR测定KC和KJC胰腺中的含量*P（P）< 0.05 (t吨测试）。（C、D、F）比例尺：50μm in（C，D），25μm in.（F）。此图的源数据可用。
图2。
图2 KJC小鼠胰腺肿瘤发生的病理过程。
（A）1月龄KC和KJC小鼠胰腺中Ki67和裂解caspase 3的免疫染色。（B）KC和KJC小鼠中Ki67阳性和裂解caspase 3阳性导管细胞的定量以导管细胞总数的百分比表示。（C、D、E、F）出生后第18天KJC胰腺的典型组织学检查。白色箭头：PanIN；星号：主胰管。（G、H）KJC小鼠浆液性囊性肿瘤样病变的典型组织学。（I，J）KJC小鼠导管内乳头状黏液肿瘤样病变的典型组织学研究。（K，L）3.5个月大的KJC小鼠罕见的PDAC样组织学。（男，女）KJC小鼠导管内乳头状黏液性肿瘤样胰腺（M）和晚期浆液性囊性肿瘤样胰（N）的大体病理学。（O）3个月及以上KC和KJC小鼠胰腺损伤的定量**P（P）< 0.01, ****P（P）< 0.0001 (t吨测试）P（P）< 0.0001 (χ2测试）。比例尺：25微米英寸（A），50微米英寸（C、D、E、F、G、H、I、J、K、L）。
图S1。
图S1 KJC小鼠的面部鳞状细胞癌。
（A）2月龄KJC小鼠面部皮肤病变（箭头）的大体病理学。（B、C、D、E）KJC小鼠面部皮肤病变的H&E染色切片的代表性显微照片，显示增生（B）、乳头状瘤（C，D）和鳞状细胞癌（E）的特征组织病理学。比例尺：50μm。
图3。
图3 KJC小鼠浆液性囊性肿瘤（SCN）样和导管内乳头状黏液肿瘤（IPMN）样病变的免疫组织化学特征。
（A、B、C）KJC胰腺SCN样病变中的抗-CK19免疫染色（A）、阿尔西安蓝染色（B）和抗Muc5AC免疫染色（C）。（D、E、F）KJC胰腺IPMN样病变中的抗-CK19免疫染色（D）、阿尔西安蓝染色（E）和抗Muc5AC免疫染色（F）。（G、H、I）KJC胰腺SCN样病变中孕酮受体（G）、雌激素受体（H）和平滑肌肌动蛋白α（SMA）（I）的免疫染色。（J、K、L）KJC胰腺IPMN样病变中孕酮受体（J）、雌激素受体（K）和SMA（L）的免疫染色。箭头（K）：胰岛中的阳性染色。（M、N、O）出生后第18天KJC胰腺的Alcian蓝染色。面板（N，O）是面板（M）中区域的高倍图像。箭头（N）：非粘液性导管病变。小组（A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L）中的胰腺组织取自2-3个月龄的KJC小鼠。比例尺：25μm。
图S2。
图S2胰腺中Pdx1表达细胞的谱系追踪。
（A、B、C）胰腺中抗YFP免疫染色罗莎LSL-YFP公司;美洲虎1flox/flox公司小鼠（A），罗莎LSL-YFP公司;Jag1型flox/flox公司;Pdx1 Cre公司小鼠（B）和罗莎LSL-YFP公司;喀斯特LSL-G12D型/+;Jag1型flox/flox公司;Pdx1 Cre公司小鼠（C）。（D）胰腺免疫染色的同型控制罗莎LSL-YFP公司;喀斯特LSL-G12D型/+;美洲虎1flox/flox公司;Pdx1 Cre公司老鼠。（B、C、E、F）面板（B、C）中区域的高清晰度图像。（E、F）注意脂肪细胞明显呈阴性（E中箭头所示），基质细胞的一小部分呈阳性染色（F中箭头所述）。比例尺：50μm。
图4。
图4.Jag1在KJC小鼠和人类胰腺癌患者中的表达。
（A）1月龄野生型小鼠胰腺中的Jag1免疫染色。（B、C）1月龄KJC小鼠胰腺中的Jag1免疫染色。（B、C）箭头指向ADM病变（B组）和异常导管（C组），Jag1表达升高。（D）成年KJC小鼠胰腺中具有代表性的Jag1免疫染色显示浆液性囊性肿瘤样病变。（E）成年KJC小鼠罕见PDAC样病变中的Jag1免疫染色。（F）2个月大时KJC胰腺中的Jag1免疫染色。（D、G）面板中区域的高清晰度图像（D）。箭头：血管中的Jag1表达。（东、西）面板中区域的高清晰度图像（E）。箭头：Jag1在肿瘤细胞中的表达。（F、I）面板相邻组织切片上Notch2的免疫染色（F）。（J）的平均表达值JAG1号机组来自两个人类患者数据集的胰腺癌和邻近非肿瘤组织。（K）高低胰腺癌患者的总体生存分析JAG1型使用Kaplan–Meier方法进行表达。（左）在癌症基因组图谱胰腺癌数据集中，Notch信号通路的基因表达升高。（百万）癌症基因组图谱胰腺癌数据集中选定基因的表达热图。比例尺：25μm。
图5。
图5 KJC小鼠中Sox9表达降低及其与SOX9标准胰腺癌患者的表达和总体生存率。
（A、B、C）KJC小鼠浆液性囊性肿瘤样病变（A）、导管内乳头状黏液性肿瘤（B）和PDAC（C）中Sox9免疫染色的代表性显微照片。（D、E、F）KJC小鼠浆液性囊性肿瘤样病变（D）、导管内乳头状黏液性肿瘤（E）和PDAC（F）中Notch2免疫染色的代表性显微照片。（G）4-6月龄KC和KJC小鼠Sox9的Western blot分析。Sox9的相对水平与β-肌动蛋白水平进行了标准化，并以倍数变化表示。（H）的散点图JAG1号机组和SOX9标准癌症基因组图谱数据集中人类胰腺癌的基因表达（186个样本）。（一）胰腺癌患者总生存率的Kaplan-Meier分析SOX9标准与其他组相比，表达高于平均值1×SD。（J）胰腺癌患者的总体生存率SOX9标准与其他人相比，表达低于平均值1×SD****P（P）< 0.0001 (t吨测试）。比例尺：12.5μm。此图的源数据可用。
图6。
图6 Jag1对胰腺细胞中Lkb1表达的调节。
（A、B、C）成年KC和KJC小鼠胰腺中Lkb1免疫染色的代表性显微照片。（A、B）箭头：Lkb1+KC小鼠PanIN病变中的细胞（A）和KJC小鼠导管内乳头状黏液肿瘤样病变（B）。（D）Lkb1的量化+导管内乳头状黏液性肿瘤样或浆液性囊性肿瘤样病变的KC胰腺和KJC胰腺中每总上皮细胞的细胞数。（E）相对mRNA水平磅1通过定量RT-PCR测定KC和KJC小鼠胰腺中。在2-3个月龄时，对每个基因型的四只小鼠进行分析。（F）相对mRNA水平赫斯1,你好1、和磅1在对照培养皿或Jag1预涂培养皿上生长的KJC衍生的胰腺导管细胞中。（G）相对mRNA水平赫斯1,你好1、和磅1在用γ分泌酶抑制剂（GSI）或载体对照（DMSO）处理的KJC衍生胰腺导管细胞中。（H）相对mRNA水平赫斯1,你好1、和磅1在含有GSI或DMSO的Jag1预涂培养皿上培养的KJC衍生胰腺细胞中作为对照。（一）相对mRNA水平LKB1号机组在对照或Jag1预涂培养皿中培养的人PDAC细胞系中。（J）相对mRNA水平LKB1号机组以GSI或DMSO处理的人PDAC细胞系为对照*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01, ***P（P）< 0.001 (t吨测试）。比例尺：12.5μm。
图S3。
图S3.胰腺导管细胞特异性缺失的组织学检查Jag1型和表达喀斯特G12D系列.
（A、B、C、D）所示为H&E染色胰腺切片的代表性显微照片Sox9-CreER标准（A） ，Jag1型flox/flox公司;Sox9-CreER标准(Jag1型KO-导管)（B），以及喀斯特LSL-G12D型/+;Jag1型flox/flox公司;Sox9-CreER标准（KJC公司管)（C，D）小鼠。在1个月大的时候用三苯氧胺治疗动物，并在给药4个月后实施安乐死。面板（D）中的箭头指向PanIN病变。比例尺：50μm。
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引用人

  • 胰腺囊性肿瘤的临床和分子特征及评估。
    Raut P、Nimmakayala RK、Batra SK、Ponnusamy议员。 Raut P等人。 Biochim Biophys Acta Rev癌症。2023年1月；1878(1):188851. doi:10.1016/j.bbcan.2022.188851。Epub 2022年12月16日。 Biochim Biophys Acta Rev癌症。2023 PMID：36535512 免费PMC文章。 审查。

工具书类

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    1. Mazur PK，Einwachter H，Lee M，Sipos B，Nakhai H，Rad R，Zimber-Strobl U，Strobl LJ，Radtke F，Kloppel G，et al.（2010）Notch2是胰腺上皮内瘤变进展和胰腺导管腺癌发展所必需的。美国国家科学院院刊107:13438–13443。10.1073/pnas.1002423107-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学
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