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.2021年1月;21(1):4.
doi:10.3892/etm.2020.9436。 Epub 2020年11月2日。

右旋美托米丁抑制PSD95-NMDA受体相互作用促进创伤性脑损伤后功能恢复

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右旋美托米丁抑制PSD95-NMDA受体相互作用促进创伤性脑损伤后功能恢复

赵忠白等。 实验治疗学. 2021年1月.

摘要

本研究研究了右美托咪定(Dex)对小鼠创伤性脑损伤(TBI)后认知和运动恢复的影响。TBI会导致突触损伤,从而导致运动功能障碍和认知能力下降。虽然已知Dex可诱导神经保护,但其在TBI后的作用尚不清楚。在本研究中,雄性C57BL/6小鼠(8周龄;n=72)遭受皮质撞击损伤,以生成TBI小鼠模型。小鼠分为四组:TBI组、假手术组、TBI+载体组和TBI+Dex组。TBI+载体组和TBI+Dex组的小鼠在手术后1小时和12小时分别腹腔注射生理盐水(n=18)和100µg/kg Dex(n=12)。在损伤后24小时,每组10只动物被处死,分离脑组织进行荧光翡翠B染色和RNA和蛋白质提取。TBI后72小时,评估运动功能。此外,在第14天到第19天使用Morris水迷宫评估认知障碍。结果表明,突触后密度95(PSD95)的mRNA和蛋白表达在TBI后降低。此外,用FJB染色评估神经元变性,其中PSD95与N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体亚单位(NR2B)和神经元一氧化氮合酶(nNOS)形成复合物Dex治疗可有效降低PSD95-NR2B-nNOS相互作用,从而减少TBI诱导的神经元死亡。此外,Dex治疗有助于增强TBI后的认知和运动恢复。本研究的结果报告了Dex治疗TBI后潜在的机制作用,这可能与抑制PSD95-NMDA相互作用有关。

关键词:N-甲基-D-天冬氨酸;右美托咪定;突触后密度95;创伤性脑损伤。

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数字

图1
图1
在接受TBI治疗的小鼠中,PSD95的表达。(A)四组中PSD95表达水平。与假手术组相比,TBI诱导PSD95表达水平显著降低。与Veh组相比,Dex治疗显著增加了PSD95的表达水平。(B) Western blotting证实,在TBI(C)PSD95蛋白定量后,Dex治疗的小鼠中PSD95表达增加。数据表示为平均值±标准误差。###P<0.001与假手术组和***P<0.001与Veh。Dex,右美托咪定;PSD95,突触后密度95;创伤性脑损伤;车辆,车辆。
图2
图2
与PSD95共免疫沉淀nNOS和NR2B。(A) 免疫沉淀后样品的蛋白质印迹显示PSD95与nNOS和NR2B相互作用。(B) 用PSD95免疫沉淀nNOS和NR2B的相对水平,并将其归一化为假手术组。数据表示为平均值±标准误差。**P<0.01和*与假手术组相比,P<0.05。Dex,右美托咪定;IgG、免疫球蛋白G;kD,千道尔顿;nNOS,神经元型一氧化氮合酶;NR2B,N-甲基-D-天冬氨酸受体亚单位;PSD95,突触后密度95;创伤性脑损伤;车辆,车辆。
图3
图3
Dex治疗后PSD95与NR2B和nNOS的相互作用。(A) 免疫沉淀分析显示,Dex治疗降低了PSD95与NR2B和nNOS的相互作用。(B) 用PSD95免疫沉淀nNOS和NR2B的相对水平,并归一化为Veh组。数据表示为平均值±标准误差。*与车辆相比P<0.05。Dex,右美托咪定;IgG、免疫球蛋白G;kD,千道尔顿;神经元型一氧化氮合酶;NR2B,N-甲基-D-天冬氨酸受体亚单位;PSD95,突触后密度95;创伤性脑损伤;车辆,车辆。
图4
图4
Dex对继发性脑损伤导致神经元死亡的影响。(A) TBI、sham、Veh和Dex组的FJB染色。放大倍数,x20,比例尺=20µm。(B) FJB染色定量。对各组阳性染色细胞进行计数,归一化为总细胞数(DAPI染色),并以检查区域的百分比表示。(C) 通过western blotting评估TBI、sham、Veh和Dex组MMP2、MMP9和Casp3的表达。(D) 蛋白质表达的量化。数据表示为平均值的平均值±标准误差。#与假手术组相比,P<0.05。*P<0.05和**与Veh相比P<0.01。半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3;Dex,右美托咪定;FJB,萤石B;基质金属蛋白酶2;基质金属蛋白酶9;创伤性脑损伤;车辆,车辆。
图5
图5
Dex对运动恢复的影响通过光束平衡和光束行走试验进行评估(A)TBI、sham、Veh和Dex组小鼠在高架窄光束上平衡所需的时间。(B) TBI组、sham组、Veh组和Dex组横穿光束所需的时间。数据表示为平均值±标准误差。#与假手术组和*与Veh相比P<0.05。Dex,右美托咪定;否,编号;s、 秒;创伤性脑损伤;车辆,车辆。
图6
图6
通过Morris水迷宫测试分析评估Dex对TBI后认知恢复的影响。在TBI后的第14至19天对试验进行评估。记录小鼠定位水面上隐藏/可见平台所需的时间。用Dex治疗的小鼠定位平台所需的时间明显减少。数据表示为平均值±标准误差。#与假手术组和*与Veh相比P<0.05。D、 天;Dex,右美托咪定;s、 秒;创伤性脑损伤;车辆,车辆。

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