Increased telomerase improves motor function and alpha-synuclein pathology in a transgenic mouse model of Parkinson's disease associated with enhanced autophagy

doi:10.1016/j.pneurobio.2020.101953

.2021年4月：199:101953。

doi:10.1016/j.pneurobio.2020.101953。 Epub 2020年11月11日。

端粒酶增加改善帕金森病转基因小鼠模型中与自噬增强相关的运动功能和α-同核蛋白病理学

腾飞丸¹, 艾玛·J·威尔¹, 玛丽约翰逊², 维克多一世科洛楚克¹, 加布里埃尔·萨雷茨基^三

附属公司

¹纽卡斯尔大学生物科学研究所，英国泰恩河畔纽卡斯尔NE4 5PL老龄与活力校园。
²纽卡斯尔大学转化与临床研究所，英国泰恩河畔纽卡斯尔NE4 5PL老龄与活力校园。
^三纽卡斯尔大学生物科学研究所，英国泰恩河畔纽卡斯尔NE4 5PL老龄与活力校区。电子地址：Gabriele.saretzki@ncl.ac.uk。

PMID： 33188884
预防性维修识别码：项目管理委员会7938226
内政部： 10.1016/j.神经生物学.2020.101953

端粒酶增加改善帕金森病转基因小鼠模型中与自噬增强相关的运动功能和α-同核蛋白病理学

腾飞丸等。神经生物进展. 2021年4月.

.2021年4月：199:101953。

doi:10.1016/j.pneurobio.2020.101953。 Epub 2020年11月11日。

作者

腾飞丸¹, 艾玛·J·威尔¹, 玛丽约翰逊², 维克多一世科洛楚克¹, 加布里埃尔·萨雷茨基^三

附属公司

¹纽卡斯尔大学生物科学研究所，英国泰恩河畔纽卡斯尔NE4 5PL老龄与活力校园。
²纽卡斯尔大学转化与临床研究所，英国泰恩河畔纽卡斯尔NE4 5PL老龄与活力校园。
^三纽卡斯尔大学生物科学研究所，英国泰恩河畔纽卡斯尔老龄化与活力校园NE4 5PL。电子地址：Gabriele.saretzki@ncl.ac.uk。

PMID： 33188884
预防性维修识别码：项目管理委员会7938226
内政部： 10.1016/j.神经生物学.2020.101953

摘要

端粒酶蛋白TERT对神经元和大脑有保护作用。我们之前证明，TERT蛋白可以在阿尔茨海默病（AD）大脑的线粒体中积累，并保护初级小鼠神经元免受病理性tau的影响。这促使我们使用端粒酶激活剂来提高帕金森氏病（PD）小鼠模型中端粒酶的表达，该模型过度表达人类野生型α-突触核蛋白。我们的目的是测试Tert表达水平的增加是否能够改善帕金森病症状并激活蛋白质降解。我们发现这两种激活物在大脑中的Tert表达增加，这与步态和运动协调等运动功能的实质性改善相关，而分析区域的端粒长度没有改变。有趣的是，只有一种激活物（TA-65）导致脑线粒体活性氧物种减少。重要的是，我们证明，活化剂处理的小鼠海马和新皮质中磷酸化和聚集的α-突触核蛋白显著减少，对应于增强的自噬标记物，表明毒性α-突触核蛋白的降解得到改善。我们的结论是，端粒酶激活剂引起的Tert表达增加与α-突触核蛋白水平降低有关，这可能是通过激活自噬或通过预防或延缓疾病进展过程中降解机制的损伤来实现的。这一令人鼓舞的临床前数据可以转化为治疗帕金森病等神经退行性疾病的新选择。

关键词：α-同核蛋白；自噬；电机功能；帕金森病；端粒酶；端粒酶激活剂；转基因小鼠模型。

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作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
**泰特端粒酶激活剂治疗后D系小鼠大脑中的表达。** 答：雌性（每组5只），**B类：**雄性，DMSO、GRN510和TA65的n=4、6、3。**抄送：**混合性别。二甲基亚砜=9，GRN510=11，TA-65=8。结果显示为基于2的DMSO组的折叠^-ΔΔCT条形代表平均值±SE。使用Holm-Sidak作为事后检验，通过单向方差分析进行统计分析。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。

图2
**TA处理的D系小鼠的Rotarod性能和行走速度分析。**Rotarod性能显示为最大速度(**A、 D类**)，杆上的时间(**B、 E类**)和行驶距离(**C、 F类**)女性(**A至C**)和男性(**D-F公司**). 雌性：DMSO=14，GRN510=10，TA-65=7。雄性：DMSO=7 GRN510=8，TA-65=5，A-G中的棒材呈现平均值±SEM。使用单向方差分析和Holm-Sidak作为事后检验进行统计。**G、小时**：女性和男性分别在一米长的道路上旅行的时间。**H（H）**显示了最小值到最大值的中间值。使用单因素方差分析对等级进行统计。样本大小**德国：**二甲基亚砜=12，GRN510=10，TA65=7。高：DMSO=13，GRN510=10，TA65=7*

图3
**端粒酶激活剂处理的D系小鼠的步幅长度和宽度及其变化。** 答：DMSO、GRN510和TA65处理小鼠的典型步态。图**B、 C类**、和**H、我**分别显示女性（DMSO n=14，GRN510 n=10，TA65 n=7）和男性（DMSOn=7，GRN5.1 n=8，TA65 n=5）左右脚的实际步长（单位：厘米[cm]）。数据表示为平均值±SEM。**E、 F类**和**K、 L（左）**分别显示了女性和男性左腿和右腿的步幅变化。使用实际步长数据的标准偏差来计算步长的变化。变化数据显示为步长SD的平均值±SEM。天和J型分别显示女性和男性的步态宽度。**G公司**和**M（M）**分别显示雌性和雄性的宽度变化。采用与步长变化相同的方法进行分析。使用单向方差分析和Holm-Sidak作为事后检验进行统计。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，****p<0.0001。

图4
**治疗D系小鼠脑线粒体复合体I的ROS水平。** 答：复合物I底物（丙酮酸和苹果酸）和鱼藤酮正向电子流释放复合物I ROS的最大容量，**B类：**复合物I ROS从复合物II反向电子流释放到具有复合物II底物（琥珀酸盐）和鱼藤酮的复合物I的能力。男女混合，DMSO n=13，GRN510 n=17，TA65 n=6。所有数据均为正态分布，通过单向方差分析进行分析，条形图表示为平均值±SEM。*p<0.05，**p<0.01。

图5
**TA处理的D系小鼠不同脑区的总α-突触核蛋白和磷酸化α-突触核蛋白。** 答：显示DMSO、GRN510和TA65下海马CA1区总（绿色）和磷酸化（红色）人类α-突触核蛋白免疫荧光染色的代表性图像。比例尺表示放大400倍时的100μm。每个合并图像中的白色箭头指示具有磷酸化和总α-突触核蛋白信号的代表性细胞。**B、，**C类,天:在CA1和CA3锥体神经元层和新皮质的整个区域内，与DAPI核信号相关的总α-突触核蛋白水平。E类**、F、，**G公司:CA1和CA3锥体神经元层和新皮质H整个区域与DAPI核信号相关的磷酸化α-合成水平,我**，J：**磷酸化α-syn水平与CA1和CA3锥体神经元层和新皮质整个区域的总α-synuclein相关。B-Dare中的数据呈正态分布，用单向方差分析法进行分析，表示为平均值±SEM。*p<0.05，**p<0.01。所有剩余数据均不是正态分布，并在Box&Whiskers图中显示为中值、最小值和最大值。使用Kruskal-Wallis秩多重比较程序（Dunn方法）的方差单向分析对数据进行了分析：DMSO n=10，GRN510 n=6，TA65 n=8。*p<0.05，**p<0.01。

图6
**TA处理的D系小鼠不同脑区的人类α-突触核蛋白总量和聚集量。** 答：在DMSO、GRN510和TA65治疗下，新皮质区显示人类α-syn免疫荧光总染色（绿色）和丝状染色（红色）的代表性图像。比例尺表示放大400倍时的100μm。每个合并图像中的白色箭头指示具有丝/聚集和总α-突触核蛋白信号的代表性细胞。**B、 C、D：**TA治疗18个月时，D系小鼠CA1、CA3和新皮质中总α-突触核蛋白阳性细胞中聚集α-突触素的细胞百分比。所有地区的数据都是正态分布的，通过方差分析和Holm-Sidak方法进行分析，作为事后检验。条形图显示平均值±SEM。样本量：DMSO n=10，GRN510 n=6，TA65 n=8。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。

图7
**不同脑区LC3和p62蛋白减少。** 答：海马CA1区LC3（红色）和p62（绿色）染色的代表性荧光图像（630x），DAPI染色的细胞核为蓝色。比例尺显示100μm。**B-D：**与DAPI信号相关的LC3荧光强度在3个指示脑区。样本量：DMSO、GRN510和TA65处理小鼠的N=12、5、8。*p<0.05。**电子政务：**p62荧光强度与3个指示脑区的DAPI信号相关。样本量与B-D相同，p<0.05。

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