Circulating Ligands of the Receptor for Advanced Glycation End Products and the Soluble Form of the Receptor Modulate Cardiovascular Cell Apoptosis in Diabetes

doi:10.3390/molecules25225235

.2020年11月10日；25(22):5235.

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糖尿病晚期糖基化终产物受体的循环配体及其可溶性形式调控心血管细胞凋亡

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¹加拿大安大略省多伦多市多伦多大学多伦多团结健康学院李嘉诚知识研究所基南生物医学科学研究中心。
²希腊雅典大学医学院Attikon大学医院内科、研究所和糖尿病中心，12462。
^三多伦多大学医学院，多伦多，ON M5S 1A6，加拿大。
⁴希腊雅典，雅典大学医学院，阿提冈大学医院，心脏病学学术部，12462。

PMID： 33182705
预防性维修识别码： PMC7696395号
内政部： 10.3390/分子25225235

晚期糖化终产物受体的循环配体和可溶性受体形式调节糖尿病心血管细胞凋亡

詹姆斯·诺波里斯等。分子. 2020.

.2020年11月10日；25(22):5235.

doi:10.3390/分子25225235。

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¹加拿大安大略省多伦多市多伦多大学多伦多团结健康学院李嘉诚知识研究所基南生物医学科学研究中心。
²希腊雅典大学医学院Attikon大学医院内科、研究所和糖尿病中心，12462。
^三多伦多大学医学院，多伦多，ON M5S 1A6，加拿大。
⁴希腊雅典，雅典大学医学院，阿提冈大学医院，心脏病学学术部，12462。

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摘要

我们测定了健康个体和2型糖尿病（T2D）患者中晚期糖基化终产物受体（RAGE）和可溶性RAGE（sRAGE）的血浆浓度是否调节血管重塑。健康个体和T2D患者被分为两个年龄组：年轻组=<35岁或中年组（36-64岁），并根据正常糖耐量（NGT）、受损组（IGT）和T2D进行分层。通过酶联免疫吸附试验（ELISA）测定sRAGE、RAGE配体、AGEs、S100B、S100A1、S100A6和凋亡标志物Fas配体Fas（L）的血浆滴度。在培养的成年大鼠主动脉平滑肌细胞（ASMC）中评估上述RAGE配体和sRAGE的凋亡潜能。在NGT患者中，年龄增加了AGEs和S100B的循环水平，降低了sRAGE、S100A1和S100A6。与NGT或IGT患者相比，中老年T2D患者的循环S100B、AGEs和FasL水平较高，但sRAGE、S100A1和S100A6水平较低。在T2D患者中检测到浓度的AGEs或S100B治疗ASMC会增加炎症和凋亡标记物。同时服用sRAGE后反应减弱。在T2D中年患者中，较低的循环血浆sRAGE水平可能限制诱饵和外源性诱捕有害的促凋亡/促炎症RAGE配体AGEs和S100B，增加糖尿病并发症的风险。

关键词：S100蛋白；细胞凋亡；糖尿病；晚期糖基化终产物受体。

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图1
sRAGE的血浆水平(A类)，RAGE配体S100A6(B类)、S100A1(C类)，S100B(D类)、AGE(E类)和死亡受体配体FasL(F类)葡萄糖耐量正常（NGT）的年轻人和糖耐量正常、糖耐量受损或II型糖尿病（T2D）的中年人。酶联免疫吸附试验（ELISA）测定的血浆水平以箱形图表示，显示了中位数和四分位数范围*对<0.05 vs.NGT-young！对与NGT中老年人相比，<0.05。Ⅱ型糖尿病（T2D）患者S100B与sRAGE的负相关(**G公司**)，以及糖耐量受损（IGT）患者的S100A6和AGEs(**H（H）**).n个= 10.

图2
高糖（HG）、AGEs和sRAGE对RAGE配体的差异调节(A类)凋亡参数（BAX/BCL2比率线粒体途径；FasL、Fas受体和炎症标志物（TNF-α）(B类,C类). 将培养的成年啮齿动物腹主动脉平滑肌细胞单独或联合暴露于载体（PBS）、sRAGE（1.5 ng/mL）、高糖（4.5 g/L）、AGEs（50μg/mL）或S100B（100 pg/mL）24 h。通过实时定量RT-PCR分析基因mRNA表达。所有值均为与载体相关的比率基因/18S的平均值±SEM*对与车辆相比<0.05。n个= 6.

图3
sRAGE抑制S100B或AGEs诱导的平滑肌细胞凋亡。将培养的成年啮齿动物腹主动脉平滑肌细胞单独暴露于载体（PBS）、sRAGE（1.5 ng/mL）、S100A1（10 ng/mL。显示了使用FITC Annexin V凋亡试剂盒通过流式细胞术分析确定的典型凋亡图像(A类). 数值为早期Annexin阳性细胞相对于载体的平均值±SEM(B类)而且很晚了(C类)细胞凋亡*对与车辆相比<0.05。n个= 6.

图4
RAGE配体调节caspase-3，-8激活和MAPK（ERK1/2，JNK）信号传导。将培养的成年啮齿动物腹主动脉平滑肌细胞单独或与sRAGE联合暴露于载体（PBS）、sRAGE（1.5 ng/mL）、高糖（HG）（4.5 g/mL）、AGEs（50μg/mL）或S100B（100 pg/mL）下24小时。典型的免疫沉淀分析显示，在用载体（PBS）治疗后，RAGE和caspase-8存在关联，高血糖（HG）、AGEs或S100B(A类). 典型的Western blot显示裂解、中间型（MF）和总caspase-8、裂解和总caspase-3(B类). 密度测定值是相对于载体的劈开/总的平均值+SEM。典型的Western blot显示磷酸化和总ERK1/2和JNK(C类). 密度测定值是相对于载体（PBS）的平均值+SEM*对与车辆相比<0.05。n个= 3.

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参考文献

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[3] Herman W.H.，Zimmete P.2型糖尿病：一种需要全球关注和紧急行动的流行病。糖尿病护理。2012;35:943–944. doi:10.2337/dc12-0298。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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