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.2020年11月13日；370(6518):856-860.
doi:10.1126/science.abd2985。 Epub 2020年10月20日。

Neuropilin-1促进SARS-CoV-2细胞进入和感染

卢多维科·坎图蒂（Ludovico Cantuti-Castelvetri） # 1 2, 拉维·奥哈 # 三, 莉莉安娜·D·佩德罗 # 1 2, 米努·贾那提安 # 1 2, 乔纳斯·弗兰兹 # 4 5 6, 苏维·奎瓦宁 # 7, 弗兰齐斯卡·范德米尔 4, 卡特里·卡利奥 三, 图伯克·卡亚 1 2 8, 玛丽亚·阿纳斯塔西纳 三 9, 蒂穆·斯穆拉 7, 列夫·列瓦诺夫 7, 莱昂诺拉·斯齐洛维察（Leonora Szirovicza） 7, 阿兰·托比 10, 汉尼玛里·卡利奥·科科 11, 帕梅拉·奥斯特伦德 12, 梅贾·乔恩苏 13, Frédéric A Meunier先生 13, 莎拉·J·布彻 三 9, 马丁·塞巴斯蒂安·温克勒 14, 布里特·莫伦豪尔 15 16, 阿里·海伦纽斯 17, Ozgun Gokce公司 8, 坦贝特·蒂萨鲁 三 18 19, 尤西·赫波霍基 5 20, 奥利·瓦帕拉赫蒂 7 11 21, 克里斯汀·斯塔德曼 4, 朱塞佩·巴利斯特里 22 23, 米凯尔·西蒙斯 24 2 25
附属公司

Neuropilin-1促进SARS-CoV-2细胞进入和感染

卢多维科·坎图蒂（Ludovico Cantuti-Castelvetri）等。 科学类. .

摘要

2019年冠状病毒病（COVID-19）的病原体是严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）。对许多病毒来说，组织嗜性是由宿主细胞表面病毒受体和进入辅因子的可用性决定的。在这项研究中，我们发现已知能结合呋喃裂解底物的神经纤维蛋白-1（NRP1）显著增强SARS-CoV-2感染性，这一作用被针对NRP1的单克隆阻断抗体阻断。具有改变的呋喃裂解位点的SARS-CoV-2突变体不依赖于NRP1的传染性。对从人COVID-19尸检中获得的嗅觉上皮的病理分析表明，SARS-CoV-2感染了鼻腔NRP1阳性细胞。我们的数据提供了对SARS-CoV-2细胞感染性的深入了解，并确定了抗病毒干预的潜在靶点。

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数字

图1
图1。NRP1促进SARS-CoV-2假型粒子进入细胞。
(A类)瞬时表达控制（ctrl）载体ACE2、NRP1或TMPRSS2（TSS2）的HEK-293T细胞中SARS-CoV-2 S蛋白（蓝色条）和水泡性口炎病毒糖蛋白（VSV-G）假型（灰色条）感染性的代表性图像和量化。将数据归一化为表达ACE2的细胞中SARS-2和VSV-G假型的感染性。采用Tukey校正进行双向方差分析（ANOVA）以进行多重比较。(B类)瞬时表达ACE2和TMPRSS2的HEK-293T细胞或NRP1、ACE2、TMPRSS1接种SARS-2假型。将数据归一化为表达ACE2和TMPRSS2的细胞的SARS-2感染性。采用Tukey校正进行单向方差分析，以进行多重比较。(C类)表达NRP1或对照载体的Caco-2细胞中SARS-2假型感染性。将数据标准化为对照细胞中SARS-2和VSV-G假型各自的传染性。采用Sidak校正进行双向方差分析，以进行多重比较。(天和E类)将瞬时表达NRP1、ACE2和TMPRSS2的HEK-293T细胞接种于SARS-2假型细胞，其中存在针对NRP1的mAb3抗体[（D），mAb3]或对照mAb2[（D，ctrl Ab]，并且存在可溶性NRP1野生型b1b2域[（E），wt b1b2]或NRP1突变型b1b2域[。将（E）中的数据归一化为表达NRP1、ACE2和TMPRSS2的未处理细胞。双尾未成对学生的t吨进行了测试。所有数据均表示为三个独立实验[（A）至（C）]或三个生物复制[（D）和（E）]的平均值±标准偏差*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01, ****P（P）< 0.0001. 所有图像均显示GFP阳性、感染细胞（洋红色）和Hoechst染色（青色）。比例尺，100μm。
图2
图2。针对NRP1的b1b2结构域的阻断抗体可减少野生型严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型（SARS-2-wt）的感染，但不能减少弗林蛋白酶切割位点缺失的突变体（SARS-2-mut）的感染。
(A类)不同细胞类型不同传代（P）分离病毒的序列分析。第一个序列是武汉分离物（NC_045512.2）的参考序列。每个病毒群中的序列丰度以百分比表示。ND，未确定。§，SARS-2-wt；§§，SARS-2-mut。A、 阿拉；S、 序列号；Y、 泰尔；Q、 甘氨酸；T、 Thr；N、 Asn；P、 专业；R、 精氨酸；五、 价值(B类)靠近furin裂解位点的缺失会取消S蛋白的酶裂解。对感染两个病毒群（§和§）16小时的Vero-E6细胞的细胞裂解物进行免疫印迹分析。数字表示蛋白质的大小（单位为千道尔顿）。(C类和天)与未转染细胞（灰色条）相比，稳定表达ACE2（蓝色条）或NRP1（橙色条）的HEK-293T细胞中SARS-2-wt感染性的代表性图像和量化。使用不同的病毒滴度。将数据归一化为感染多重性（MOI）=5时ACE2表达细胞的传染性。采用Tukey校正进行双向方差分析，以进行多重比较。(E类和F类)接种SARS-2-wt（wt；蓝条）或SARS-2-mut（mut；灰条）后，稳定表达ACE2、TMPRSS2（TSS2）和NRP1指示组合的HEK-293T细胞的代表性图像（E）和定量（F）。数据根据ACE2表达细胞的感染性进行了标准化。使用Tukey校正进行双向方差分析以进行多重比较。(G公司和H（H）)接种SARS-2-wt（wt；蓝条）或SARS-2-mut（mut；灰条）后，在存在对照单克隆抗体2（ctrl.Ab）或单克隆抗体3阻断NRP1抗体的情况下Caco-2细胞感染。将数据归一化为相应的车辆控制（磷酸盐缓冲盐水）样本。双向方差分析采用Tukey校正进行多重比较。数据是来自三个独立实验的平均值±标准偏差*P（P）< 0.05, **P（P）< 0.01, ***P（P）< 0.001, ****P（P）< 0.0001. 洋红、SARS-2-wt和SARS-2-mut感染细胞；赫斯特染色，青色。比例尺，50μm。
图3
图3。NRP介导包覆SARS-CoV-2（SARS-2）S衍生CendR肽的纳米粒子进入培养细胞、嗅觉上皮和小鼠中枢神经系统。
(A类)用于AgNP涂层的肽序列。这些肽在furin裂解（后）后模拟SARS-2 S蛋白，并作为对照；卵裂前的S蛋白（pre），其中末端氨基酸被丙氨酸（Ala）取代；或具有酰胺末端（酰胺后）。十、 任何氨基酸。箭头指示解理位置。(B类和C类)表达NRP1的HEK-293T细胞中肽包被AgNP内化的代表性图像和量化。合并后的图像显示AgNP阳性细胞（洋红色）和Hoechst染色（青色）。采用Tukey校正进行单向方差分析，以进行多重比较。(天到G公司)鼻内注射涂有SARS2-post和SARS2-pos酰胺肽的AgNPs 6小时后，主要嗅上皮[（D）和（E）分别]和皮层[（F）和（G）分别]的代表性图像和定量。n个=（C）重复4次；n个=5（E）和n个=每种条件4（G）只小鼠。数据为平均值±标准偏差。双尾未成对学生的t吨测试*P（P）< 0.05, ***P（P）< 0.001. 洋红、AgNPs；青色，赫斯特染色；绿色，NeuN（神经元标记物）；黄色，AQP4。比例尺，100μm（B），20μm[（D）和（F）]。
图4
图4。SARS-CoV-2感染嗅上皮。
(A类)未感染对照组（左）和新冠肺炎患者（右）顶部嗅上皮（OE）中S蛋白（棕色）和NRP1（紫色）的共存。LP，固有层；HB，水平基底细胞。(B类)OE细胞中NRP1（洋红色）或OLIG-2（洋红色。细胞核显示为蓝色。比例尺，10μm。
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