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.2021年2月；35（2）：e23588。
doi:10.1002/jcla.23588。 Epub 2020年9月23日。

非小细胞肺癌差异表达miRNAs的生物信息学分析

慧余 1, 庞忠浩 1, 李刚（音译） 1, 天一谷 1
附属公司

非小细胞肺癌差异表达miRNAs的生物信息学分析

慧余等。 临床实验室分析杂志. 2021年2月.

摘要

目标：非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的85%。肺腺癌（LUAD）和肺鳞癌（LUSC）是最大的非小细胞肺癌亚群。该研究的目的是研究开发更有效的亚型特异性分子治疗程序的潜在机制。

方法：本研究共使用876个标本：494个LUAD组织（即449个LUAD组织和45个匹配的正常组织）和382个LUSC组织（即337个LUSC组织和45个匹配的正常组织）。miRNA测序数据使用R进行处理。使用limma软件包在R中分析肺癌和正常组织之间差异表达的miRNA。基因表达、Western blotting、苏木精和伊红染色以及荧光素酶分析用于检测LUAD和LUSC。

结果：LUAD和LUSC在分子和病理水平上明显不同。Let-7a-5p、miR-338、miR-375、miR-217、miR-627、miR-140、miR-147b、miR-138-2、miR-584和miR-197是前10位相关miRNA，CLDN3、DSG3、KRT17、TMEM125、KRT5、NKX2-1、KRT7、ABCC5、KRAS和PLCG2是NSCLC中前10位的相关基因。同时，两组间miRNAs表达水平也有很大差异。在差异表达的miRNAs中，let-7a-5p在LUAD中显著下调，而miR-338在LUSC中显著下调。生物信息学分析显示，let-7a-5p直接靶向高分子量角蛋白5（KRT5），这被证明是LUAD的强烈危险因素。与LUSC肿瘤进展相关的NK2同源盒1（NKX2-1）被确定为miR-338的靶基因。

结论：miRNA的独特特征可以参与LUAD和LUSC的发展，因此可以作为亚型特异性分子治疗靶点来预防LUAD和LUSC。

关键词：生物标志物；肺腺癌；肺鳞癌；miRNAs；非小细胞肺癌。

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数字

图1
图1
LUAD和LUSC组织之间的转录组和组织病理学差异。A、 LUAD、LUSC和正常肺组织中LUAD选择基因的正常表达。B、 LUSC选择基因在LUAD、LUSC和正常肺组织中的正常表达。C、 LUAD、LUSC和正常肺组织的苏木精和伊红染色切片的代表性图像。比例尺：200μm。数据表示平均值±SEM*P（P） < .05; **P（P）<.001***P（P） < .0001; （学生的t吨测试）
图2
图2
LUAD与正常组织间差异表达的miRNAs。A、 在火山图中，红点表示上调/下调的miRNA，黑点表示正常表达的miRNA。B、 LUSC和正常肺组织中miRNAs的火山图。C、 文氏图表示在LUAD、LUSC和正常肺组织中表达不同的miRNAs。A‐I，miR-217（A）、miR-331（B）、miR‐627（C）、miR-877（D。数据表示平均值±SEM*P（P） < .05; **P（P） < .001; ***P（P） < .0001; （学生的t吨测试）
图3
图3
Let‐7a‐5p可通过抑制KRT5阻止LUAD的发展。A、 LUAD、LUSC和正常肺组织中的KRT5蛋白水平。B、 KRT5的3′-UTR内let‐7a‐5p的假定miRNA靶位点。C、 人类KRT5基因3′-UTR内let‐7a‐5p靶位点和自由能值的生物信息学预测。D、 let‐7a‐5p在LUAD、LUSC和正常肺组织中的相对表达水平。E、 人类LUAD组织对中let-7a-5p和KRT5蛋白折叠变化的Pearson相关散点图。数据代表平均值±SEM*P（P） < .05; **P（P） < .001; ***P（P） < .0001; （学生的t吨测试）。F、 用含有3′-UTR或突变的KRT5 3′-UTR的质粒报告体转染的HEK293T细胞中的相对荧光素酶活性，与模拟物-let‐7a‐5p共转染。G、 转染let-7a-5p模拟物的HEK293T细胞中的H、KRT5 mRNA（G）和蛋白质（H）水平。一、 转染let-7a-5p反义寡核苷酸的HEK293T细胞中的KRT5蛋白水平。J、 使用基于网络的视觉分析进行miRNA靶相互作用和功能关联
图4
图4
MiR‐338可能通过抑制NKX2‐1阻止LUSC的发展。A、 LUSC、LUSC和正常肺组织中的NKX2-1蛋白水平。B、 NKX2‐1的3′-UTR内miR‐338的假定miRNA靶位点。C、 人类NKX2‐1基因3′-UTR内miR‐338靶位点和自由能值的生物信息学预测。D、 miR-338在LUSC、LUSC和正常肺组织中的相对表达水平。E、 人类LUSC组织对中miR‐338和NKX2‐1蛋白折叠变化的皮尔逊相关散点图。数据表示平均值±SEM*P（P） < .05; **P（P） < .001; ***P（P） < .0001; （学生的t吨测试）。F、 用含有NKX2‐1的3′-UTR或突变的3′-UTR的质粒报告体转染的HEK293T细胞中的相对荧光素酶活性，与模拟miR‐338共转染。G、 转染miR‐338模拟物的HEK293T细胞中H、NKX2‐1 mRNA（G）和蛋白质（H）水平。一、 转染miR‐338反义寡核苷酸的HEK293T细胞中NKX2‐1蛋白水平。J、 使用基于网络的视觉分析进行miRNA靶相互作用和功能关联
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