A chemical biology approach to identifying molecular pathways associated with aging

doi:10.1007/s11357-020-00238-5

.2021年2月；43(1):353-365.

doi:10.1007/s11357-020-00238-5。 Epub 2020年7月23日。

识别衰老相关分子途径的化学生物学方法

安东尼奥·柯雷¹, 黄玲², 迈克尔·彼得拉斯切克^三, 帕梅拉·马赫尔⁴, 大卫·舒伯特⁵

附属公司

¹索尔克生物研究所细胞神经生物学实验室，地址：10010 N.Torrey Pines Rd.，La Jolla，CA，92037，USA。acurrais@salk.edu。
²拉扎维·纽曼综合基因组学和生物信息学核心，索尔克生物研究所，10010 N.Torrey Pines Rd.，La Jolla，CA，92037，USA。
^三斯克里普斯研究所分子医学系，地址：10550 North Torrey Pines Road，La Jolla，CA，92037，USA。
⁴索尔克生物研究所细胞神经生物学实验室，地址：10010 N.Torrey Pines Rd.，La Jolla，CA，92037，USA。
⁵索尔克生物研究所细胞神经生物学实验室，地址：10010 N.Torrey Pines Rd.，La Jolla，CA，92037，USA。schubert@salk.edu。

PMID： 32705410
预防性维修识别码：项目管理委员会8050149
内政部： 2007年10月17日/11357-020-00238-5

识别衰老相关分子途径的化学生物学方法

安东尼奥·柯雷斯等。古生物学. 2021年2月.

.2021年2月；43(1):353-365.

doi:10.1007/s11357-020-00238-5。 Epub 2020年7月23日。

作者

安东尼奥·柯雷斯¹, 黄玲², 迈克尔·彼得拉斯切克^三, 帕梅拉·马赫⁴, 大卫·舒伯特⁵

附属公司

¹索尔克生物研究所细胞神经生物学实验室，地址：10010 N.Torrey Pines Rd.，La Jolla，CA，92037，USA。acurrais@salk.edu。
²拉扎维·纽曼综合基因组学和生物信息学核心，索尔克生物研究所，10010 N.Torrey Pines Rd.，La Jolla，CA，92037，USA。
^三斯克里普斯研究所分子医学系，地址：10550 North Torrey Pines Road，La Jolla，CA，92037，USA。
⁴索尔克生物研究所细胞神经生物学实验室，地址：10010 N.Torrey Pines Rd.，La Jolla，CA，92037，USA。
⁵索尔克生物研究所细胞神经生物学实验室，地址：10010 N.Torrey Pines Rd.，La Jolla，CA，92037，USA。schubert@salk.edu。

PMID： 32705410
预防性维修识别码：项目管理委员会8050149
内政部： 2007年10月17日/11357-020-00238-5

摘要

对衰老如何导致痴呆症的理解仍不清楚。为了解决这个问题，采用化学生物学方法，使用CAD031，一种阿尔茨海默病（AD）候选药物，通过基于模拟大脑老化相关毒性的表型筛选的发现平台进行识别。由于CAD031在喂食有症状的老年转基因AD小鼠时具有治疗效果，化学生物学假说是，它可以通过识别被化合物修饰的分子通路来确定与年龄相关疾病相关的分子通路。在这里，我们表明，当CAD031在其寿命的最后四分之一开始喂给快速老化的SAMP8小鼠时，它减少了与线粒体老化相关的基因、蛋白质和小分子表达的许多变化，使线粒体保持在较年轻的分子表型。整合代谢组学和转录数据的网络分析以及机械验证表明，CAD031通过AMPK/ACC1途径靶向乙酰辅酶A和脂肪酸代谢。重要的是，CAD031将SAMP8小鼠的平均寿命延长了约30%。这些数据表明，线粒体组成和代谢的特定变化与衰老高度相关，支持使用AD候选药物来限制大脑的生理衰老。

关键词：老化；CAD031；痴呆；药物；长寿。

PubMed免责声明

利益冲突声明

索尔克研究所拥有CAD031的专利。

数字

图1
实验图表。一姜黄素、J147和CAD031的化学结构。b条9个月大的同窝出生的雌性和雄性SAMP8小鼠分别用J147进行生化分析（RNA、代谢物和蛋白质）或寿命研究

图2
CAD031可显著防止SAMP8小鼠海马转录组的老化。一在9个月、13个月和13个月+CAD031 SAMP8小鼠的海马体中，前10%最高表达基因的PCA。截止值为总和（log2（FPKM+5）） > =139个（前10%表达量最高的基因；2458个基因入选；n个 = 5-6/组）。椭圆表示70%的置信区间。b条整个转录组的漂移分析。值表示为方框图和胡须图。Brown-Forsythe测试。n个 = 5-6/组。**c（c）**维恩图显示了9个月龄与13个月龄小鼠之间的共享和唯一受影响的基因，以及13个月与13个月中龄小鼠+CAD031之间的共享与唯一受影响基因。n个 = 6/组。基因表达的相关性在面板右侧表示（单位为-log（折叠变化））。利润 = 代表被CAD031逆转的9月龄与13月龄小鼠之间基因表达变化的象限

图3
CAD031维持SAMP8小鼠线粒体代谢的几个参数，这些参数随着年龄的增长而改变。一关于KEGG途径帕金森病、氧化磷酸化、亨廷顿病和阿尔茨海默病常见基因的9个月/13个月、13个月/13+CAD031的折叠基因表达热图。大多数与线粒体ETC有关。log2折叠变化以红-蓝色标绘制，红色表示上调，蓝色表示下调。电子传输链复合物；CI，复合物I；CIII，杂岩III；CIV，复合物IV；CV，复合V。b条9个月/13个月、13个月/13+CAD031的折叠基因表达热图，涉及线粒体DNA中具有可检测表达水平的所有基因。颜色键 = 日志2FC。**c（c）**编码与线粒体（线粒体）相关的所有蛋白质和与ETC相关的蛋白质的基因的转录组漂移。数值表示为盒须图。Brown-Forsythe测试。n个 = 5-6/组。d日通过Western blotting分析9月龄、13月龄和13月龄+CAD031 SAMP8小鼠海马组织中RIPA可溶部分的ETC标记物NDUFB8（CI）、SDHB（CII）、UQCRC2（CIII）、COX4（CIV）、MTCO1（CIV，ATP5a（CV）和线粒体蛋白VDAC。量化标准化为肌动蛋白。单向方差分析，然后进行Tukey-Kramer事后检验(n个 = 5个/组）。所有数据均为平均值±标准差

图4
CAD031对脑和血浆代谢物的影响。一与13个月+CAD031相比，13个月内发现皮层代谢物发生改变的通路富集分析（表S2）。按照补充材料和方法中的说明计算浓缩分数。生物途径中改变的代谢物数量和该途径中测量的代谢品总数（改变/检测到）显示为富集分数的补充。不同级别的折叠变化b条酰基肉碱和**c（c）**用CAD031治疗的老年雌性和雄性SAMP8小鼠相对于老年SAMP8小鼠的大脑和血浆中的脂肪酸，以及用CAD031治疗的野生型雌性C57Bl/6小鼠相对于未治疗的小鼠（从10个月大持续3个月）的大脑和血浆中的脂肪酸（表S3）(n个 = 6/组）

图5
CD031通过激活AMPK/ACC1通路调节乙酰辅酶A代谢。乙酰辅酶A总水平一HT22神经细胞和b条1μM CAD031处理大鼠原代神经元24小时。单向方差分析，然后进行Tukey-Kramer事后检验(n个 = 5个/组）。通过Western blotting评估ACC1和AMPK的磷酸化，并将其归一化为各自的总蛋白水平**c（c）**HT22神经细胞和d日用1μM CAD031处理大鼠初级神经元4小时。单向方差分析，然后进行Tukey-Kramer事后检验(n个 = 5/组）

图6
当喂食老年SAMP8小鼠时，CAD031延长了中位寿命。从9个月大开始，将CAD031喂给雄性SAMP8小鼠。平均寿命增加了3.5个月（28%）(n个 = 22/组）

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