Inhibition of Na+/K+ ATPase blocks Zika virus infection in mice

doi:10.1038/s42003-020-1109-8

.2020年7月15日；3(1):380.

doi:10.1038/s42003-020-1109-8。

钠的抑制⁺/K（K）⁺ATP酶阻断小鼠寨卡病毒感染

焦果^#^1 2, 贾小英^#^1 2, 杨柳¹, 王绍波^1 2 三, 曹俊元^1 2, 张波^1 2, 耿福晓^1 2, 王伟（音译）^4 5

附属公司

¹中国科学院生物安全大科学中心武汉病毒学研究所病毒学国家重点实验室，430071，武汉。
²中国科学院大学，100049，北京，中国。
^三王绍波，加利福尼亚大学圣地亚哥分校儿科，加利福尼亚州拉霍亚，92093，美国。
⁴中国科学院生物安全大科学中心武汉病毒学研究所病毒学国家重点实验室，430071，武汉。wangwei@wh.iov.cn。
⁵中国科学院大学，100049，北京，中国。wangwei@wh.iov.cn。

^#贡献均等。

PMID： 32669655
预防性维修识别码：第7363852页
内政部： 10.1038/s42003-020-1109-8

钠的抑制⁺/K（K）⁺ATP酶阻断小鼠寨卡病毒感染

焦果等。公共生物. 2020.

.2020年7月15日；3(1):380.

doi:10.1038/s42003-020-1109-8。

作者

焦果^#^1 2, 贾晓英^#^1 2, 杨柳¹, 王绍波^1 2 三, 曹俊元^1 2, 张波^1 2, 耿福晓^1 2, 王伟（音译）^4 5

附属公司

¹中国科学院生物安全大科学中心武汉病毒学研究所病毒学国家重点实验室，430071，武汉。
²中国科学院大学，100049，北京，中国。
^三王绍波，加利福尼亚大学圣地亚哥分校儿科，加利福尼亚州拉霍亚，92093，美国。
⁴中国科学院生物安全大科学中心武汉病毒学研究所病毒学国家重点实验室，430071，武汉。wangwei@wh.iov.cn。
⁵中国科学院大学，100049，北京，中国。wangwei@wh.iov.cn。

^#贡献均等。

PMID： 32669655
预防性维修识别码：项目管理委员会7363852
内政部： 10.1038/s42003-020-1109-8

摘要

寨卡病毒（ZIKV）是一种世界范围内备受关注的传染病，它与成人的神经系统疾病和先天畸形有关，还导致胎儿宫内生长受限和妊娠期小头畸形。然而，目前还没有批准用于预防或治疗ZIKV感染的疫苗或特定抗病毒药物。这里，我们显示两个FDA批准的Na⁺/K（K）⁺-ATP酶抑制剂哇巴因和地高辛可以通过靶向Na在复制阶段阻断ZIKV感染⁺/K（K）⁺-ATP酶。此外，哇巴因降低了成年小鼠中ZIKV的病毒负荷，穿透胎盘屏障进入胎儿组织，并在怀孕小鼠模型中保护胎鼠免受ZIKV感染诱导的小头畸形。因此，哇巴因对ZIKV具有治疗潜力。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有相互竞争的利益。

数字

**图1。哇巴因和地高辛抗病毒作用的验证。**
一–小时地高辛和哇巴因对不同细胞系中两株ZIKV株的抗病毒作用。对细胞培养上清进行病毒滴度测定(一,**c（c）**,**e（电子）**–小时)而细胞裂解物通过qRT-PCR进行评估(b条,d日)用免疫荧光染色法（IFA）分析重复细胞的蛋白表达(我,j个). IFA图像显示Vero细胞中的病毒蛋白（绿色）和细胞核（蓝色）。k个哇巴因和地高辛抑制Vero细胞中ZIKV感染的剂量-反应曲线。数据表示为平均值 ± 来自至少三个独立实验的SD*****P（P）* < 0.0001, ****P（P）* < 0.001, ***P（P）* < 0.01, **P（P）* < 0.05.

**图2。哇巴因和地高辛抗病毒活性的加时分析。**
一通过斑块试验测定各组地高辛和哇巴因的抗病毒作用。b条用ZIKV复制子电穿孔Huh-7细胞，分别用指定浓度的地高辛和哇巴因处理，并按指示测定荧光素酶活性。数据表示为平均值 ± 来自至少三个独立实验的SD*****P（P）* < 0.0001, ****P（P）* < 0.001, **P（P）* < 0.05.

**图3。地高辛和哇巴因通过钠抑制ZIKV⁺/K（K）⁺-ATP酶。**
感染ZIKV（H/PF/2013）的Vero细胞用增加浓度的NaCl处理(一,b条)和KCl(**c（c）**,d日)在1 h感染前。48岁时收集细胞上清液进行斑块分析 h感染后。数据表示为平均值 ± 来自至少三个独立实验的SD*****P（P）* < 0.0001中****P（P）* < 0.001, ***P（P）* < 0.01, **P（P）* < 0.05.

**图4。哇巴因降低成年小鼠大脑中的ZIKV病毒载量。**
*伊夫纳1*^−/−小鼠腹腔内感染1 × 10⁴ ZIKV PFU和哇巴因或车辆。一在指定的日期，通过菌斑试验测量小鼠大脑和血清中的病毒载量。虚线表示检测极限****P（P）* < 0.001, ***P（P）* < 0.01, **P（P）* < 0.05.b条哇巴因治疗减轻了ZIKV感染诱导的小鼠组织病理学损伤。**c（c）**小鼠脑星形胶质细胞的ZIKV感染。大脑切片，特别是海马、小脑和脑桥/髓质，用抗星形胶质细胞（GFAP）和ZIKV抗体染色。细胞核由DAPI染色（蓝色）描绘。

**图5。哇巴因保护怀孕的C57BL/6小鼠及其发育中的胎儿。**
一哇巴因治疗的示意图。b条E13.5来自哇巴因处理和车辆处理抗-*伊夫纳*大坝。**c（c）**哇巴因组和车用治疗组胎儿的代表性图像。d日在E6.5-8.5感染ZIKV后，E11.5-13.5的胎儿存活率。数据代表了至少三个独立实验，每个实验有一个怀孕的母鼠。这个n个对于每组，在每个条的上方显示***P（P）* < 0.01.e（电子）胎儿大小，根据冠臀长度评估 × 感染后第5天的枕额直径。条形图显示了2-3只怀孕母鼠携带的三个独立实验中7-10只胎儿的平均大小*****P（P）* < 0.0001之间。**（f）**,克E6.5-8.5感染后E11.5-13.5胎头和胎盘病毒负荷的qRT-PCR分析。符号表示从几个独立实验中收集的单个胎儿。虚线，检测极限**P（P）* < 0.05; ****P（P）* < 0.001.小时哇巴因减轻了ZIKV感染引起的胎盘迷路层的缩小。我Ouabain阻断了ZIKV感染引起的滋养层细胞丢失。小鼠胎盘细胞角蛋白（CK）的免疫荧光染色。j个–我Ouabain保护胚胎大脑免受ZIKV感染和小头畸形的影响。E13.5上载体和哇巴因处理胎儿苏木精和伊红（H/E）染色的低倍图像(j个). E13.5载体和哇巴因处理胎儿大脑皮层H/E染色的高倍图像(k个). NPC（绿色，SOX2）和DAPI（蓝色）的皮质染色图像(我).

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1. Petersen LR、Jamieson DJ、Powers AM、Honein MA、寨卡病毒。北英格兰。《医学杂志》，2016年；374:1552–1563. doi:10.1056/NEJMra1602113。-内政部-公共医学

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[1] Mackenzie JS、Gubler DJ、Petersen LR。新兴黄病毒：日本脑炎、西尼罗河和登革热病毒的传播和复苏。《国家医学杂志》，2004年；10:S98–S109。doi:10.1038/nm1144。-内政部-公共医学

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[4] Baronti C等。2013年法国波利尼西亚疫情中寨卡病毒的完整编码序列。基因组公告。2014;2:e00500–14。doi:10.1128/genema.00500-14。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[6] Grant A等。寨卡病毒以人类STAT2为靶点，抑制I型干扰素信号传导。细胞宿主微生物。2016;19:882–890. doi:10.1016/j.chom.2016.05.009。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[10] Petersen LR、Jamieson DJ、Powers AM、Honein MA、寨卡病毒。北英格兰。《医学杂志》，2016年；374:1552–1563. doi:10.1056/NEJMra1602113。-内政部-公共医学

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