Epithelial-mesenchymal transition and metastasis of colon cancer cells induced by the FAK pathway in cancer-associated fibroblasts

doi:10.1177/0300060520931242

.2020年6月；48(6):300060520931242.

doi:10.1177/0300060520931242。

癌相关成纤维细胞FAK通路诱导结肠癌细胞上皮-间充质转化和转移

雪峰雪峰¹, 侯明兴¹, 杨志文¹, 阿古达姆¹, 王峰（音）², 苏秀兰^三, 西安丽^三, 林氏⁴, 泰里格泰里格⁵, 李丽宝⁶, 吴新林¹

附属机构

¹内蒙古自治区呼和浩特市内蒙古医科大学附属医院消化外科。
²北京清华长庚医院消化外科，北京，中国。
^三内蒙古自治区呼和浩特市内蒙古医科大学附属医院临床医学研究中心。
⁴内蒙古自治区呼和浩特市内蒙古医科大学附属医院病理科。
⁵中国内蒙古自治区呼和浩特市内蒙古自治区妇幼保健院病理科。
⁶内蒙古自治区呼和浩特市内蒙古医科大学附属医院老年医学中心。

采购管理信息： 32588696
PMCID公司：项目管理委员会7323289
内政部： 2017年10月17日/3000060520931242

癌相关成纤维细胞FAK通路诱导结肠癌细胞上皮-间充质转化和转移

雪峰雪峰等。国际医学研究杂志. 2020年6月.

.2020年6月；48(6):300060520931242.

doi:10.1177/0300060520931242。

作者

雪峰雪峰¹, 侯明兴¹, 杨志文¹, 阿古达姆¹, 王峰（音）², 苏秀兰^三, 西安丽^三, 林氏⁴, 泰里格泰里格⁵, 李丽宝⁶, 吴新林¹

附属机构

¹内蒙古自治区呼和浩特市内蒙古医科大学附属医院消化外科。
²北京清华长庚医院消化外科，北京，中国。
^三内蒙古自治区呼和浩特市内蒙古医科大学附属医院临床医学研究中心。
⁴内蒙古自治区呼和浩特市内蒙古医科大学附属医院病理科。
⁵中国内蒙古自治区呼和浩特市内蒙古自治区妇幼保健院病理科。
⁶内蒙古自治区呼和浩特市内蒙古医科大学附属医院老年医学中心。

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PMCID公司：项目管理委员会7323289
内政部： 10.1177/0300060520931242

摘要

目标：采用三维培养技术研究了四硫钼酸盐（TM）在结肠癌癌相关成纤维细胞（CAF）中的作用和机制，并探讨了CAF中黏着斑激酶（FAK）通路与上皮-间充质转化（EMT）的关系。

方法：以Matrigel为支架材料，建立了大肠癌LOVO细胞与CAF和正常成纤维细胞（NFs）的三维共培养模型。使用ELISA测定LOXL2（赖氨酰氧化酶样2）在CAFs和NFs上清液中的差异表达，并使用蛋白质印迹测定EMT相关蛋白和FAK信号通路相关蛋白的表达水平。

结果：CAFs分泌的LOXL2水平高于NFs分泌的水平。在CAF+LOVO组中，与LOVO相比，E-cadherin表达显著降低，而N-cadherin和F-PAK表达显著增加。TM结果与上述结果相反。

结论：CAF通过分泌LOXL2激活FAK信号通路，刺激人结肠癌LOVO细胞中的EMT，从而促进肿瘤转移。TM抑制CAF诱导的结肠癌LOVO细胞系中EMT的发生，从而减少结肠癌细胞的侵袭和转移。

关键词：三维文化；癌相关成纤维细胞；结肠癌；上皮-间充质转化；黏着斑激酶信号通路；四硫钼酸盐；肿瘤转移。

PubMed免责声明

数字

**图1。**
结肠癌NFs的形态学分析（第一行，×100）和化学染色（第二行，×400）以及与NFs的共培养（a）。NFs表现为相同大小的梭形或星形形态，而共培养后NFs的形态为不同大小的梭状或多边形。这可以在双核和多核细胞中观察到，而α-SMA在NFs中表达为阴性，在共培养NFs中呈阳性。采用SDS-PAGE和ODYSSEY荧光成像系统（b）测定结肠癌NFs和共培养NFs中α-SMA蛋白的表达；使用ImageJ图像分析软件进行计算（c）；并给出了细胞免疫荧光结果（d）。NF，正常成纤维细胞；α-SMA，α-平滑肌肌动蛋白；SDS-PAGE，十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳。

**图2。**
用流式细胞术分析人结肠NFs和共培养NFs的细胞周期。NFs（a）、共同培养的NFs（b）和处于相应细胞周期阶段的细胞（c）。与NF相比，*，*P（P）*<0.05. NF，正常成纤维细胞。

**图3。**
人结肠NF和共培养NF的生长曲线（a）。与NF相比，共培养前，人结肠NF组LOVO细胞在0、24和48小时的划痕宽度，*，*P（P）*<0.05; **,*P（P）* < 0.01（b）；人结肠NF组LOVO细胞迁移宽度（×40）和共培养NFs（c）；人结肠NF组和共培养NF组24小时和48小时LOVO细胞迁移率的比较（d）；与NF相比，各组跨膜LOVO细胞的数量；*，*P（P）* < 0.05; **, P（P） < 0.01（e）；侵袭实验中不同组LOVO细胞膜通透性（×40）（f）。与空白对照相比，*，*P（P）* < 0.05; **,*P（P）* < 0.01; 与前共同文化相比，^#,*P（P）* < 0.05;^##,*P（P）* < 0.01. NFs，正常成纤维细胞。

**图4。**
使用火焰原子吸收光谱法测定细胞上清液中的微量元素，并与LOVO、*、，*P（P）*<0.05; **,*P（P）* < 0.01（a）；与LOVO+NF相比，^#,*P（P）* < 0.05;^##,*P（P）* < 0.01. 在共培养模型中测定LOXL2表达水平（b）。与NF相比，*，*P（P）* < 0.05; **,*P（P）* < 0.01. NFs，正常成纤维细胞。

**图5。**
肿瘤微环境中间质细胞对LOVO结肠癌细胞EMT的影响。通过western blot（a，b）测定细胞靶蛋白（E-cadherin和N-cadherin）的表达水平。与LOVO相比，*，*P（P）* < 0.05; **,*P（P）* < 0.01; 与LOVO+NF相比，^#,*P（P）* < 0.05;^##,*P（P）* < 0.01. 通过免疫印迹（c）和（d）分析CAF对参与结肠癌细胞EMT的FAK通路的诱导。EMT，上皮-间质转化；NFs，正常成纤维细胞；FAK，粘着斑激酶；CAF，癌相关成纤维细胞。

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