Protective role of Galectin-7 for skin barrier impairment in atopic dermatitis

doi:10.1111/cea.13672

.2020年8月；50(8):922-931.

doi:10.1111/cea.13672。 Epub 2020年6月14日。

半乳糖凝集素-7对特应性皮炎皮肤屏障损伤的保护作用

附属公司

PMID： 32474952
预防性维修识别码：项目管理委员会7496409
内政部： 2011年10月11日/季度13672

半乳糖凝集素-7对特应性皮炎皮肤屏障损伤的保护作用

Takatsune Umayahara公司等。临床实验过敏. 2020年8月.

.2020年8月；50(8):922-931.

doi:10.1111/cea.13672。 Epub 2020年6月14日。

附属

¹日本滨松大学医学院皮肤科。

PMID： 32474952
预防性维修识别码：项目管理委员会7496409
内政部： 10.1111/公元13672年

摘要

背景：特应性皮炎（AD）患者的屏障障碍与Th2显性皮肤炎症有关。半乳糖凝集素-7（Gal-7）是一种可溶性的未糖基化凝集素，在AD患者的角质层中高度表达。然而，AD皮肤病变中Gal-7表达增加的生物学意义尚不清楚。

目标：我们旨在研究Gal-7在AD患者和IL-4/IL-13刺激的表皮角质形成细胞中的产生机制和功能作用。

方法：我们评估了AD患者皮损和血清中Gal-7的表达水平。在存在或不存在IL-4/IL-13且Stat3、Stat6或Gal-7基因沉默的单层正常人表皮角质形成细胞（NHEK）和三维重建表皮中，也测量了Gal-7的水平。

结果：通过角质层蛋白质组分析和免疫组织化学检测，Gal-7在AD病变表皮的角质层或细胞间隙中高表达。AD患者的血清Gal-7水平与经皮失水呈正相关。我们的体外数据证实了这些临床发现，表明IL-4/IL-13促进单层NHEK和3D-重建表皮内源性Gal-7的细胞外释放。这一机制是由IL-4/IL-13诱导的细胞损伤引起的，通过敲除NHEK中的Stat6而非Stat3而被抑制。此外，我们在三维重建表皮上进行了Gal-7敲除实验，结果表明内源性Gal-7可以保护细胞免受IL-4/IL-13诱导的细胞间粘附和/或细胞外基质粘附的破坏。

结论和临床相关性：我们的研究揭示了Gal-7的特性及其作为警报蛋白的可能作用，反映了IL-4/IL-13诱导的AD皮肤屏障损伤。

关键词：报警素；特应性皮炎；半乳糖凝集素-7。

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作者声明没有竞争性的经济利益。

数字

图1
特应性皮炎（AD）患者的皮肤病变和血清中高表达半乳糖凝集素-7（Gal-7）。（A）胶带剥离中Gal‐7的含量*角质层*通过液相色谱/质谱分析测定AD和健康对照（HC）中的样品（AD，n=8；HC，n=3）。（B） AD和HC皮损中Gal‐7的代表性免疫组织化学染色和图像分析。左侧面板中的装箱区域被放大。图像分析显示表皮角质形成细胞的细胞间隙中Gal‐7的表达强度（红线，强阳性；蓝线，中到弱阳性）。比例尺=100μm。（C）细胞间Gal‐7的百分比⁺AD和HC中的表皮角质形成细胞（AD，n=11；HC，n=4）。（D）用ELISA法测定AD患者和HC（AD，n=20；HC，n=7）的血清Gal-7水平。（E，F）血清Gal‐7水平与经皮失水（TEWL）（n=20）或SCORing AD（SCORAD）（n=17）之间的相关性。数据显示为平均值±标准偏差**P（P）* < .05; 不另作说明，不重要

图2
白细胞介素（IL）‐4/IL‐13介导的Galectin‐7（Gal‐7）从正常人表皮角质形成细胞（NHEK）中释放。（A） NHEK在50 ng/mL的浓度下接受或不接受IL‐4/IL‐13、干扰素（IFN）‐γ和IL‐17/IL‐22治疗48小时*7加仑*通过实时逆转录酶-PCR评估mRNA水平。（n=3）。（B）通过ELISA测定培养上清液中的Gal‐7蛋白水平（n=3）。（C）通过流式细胞术分析IL-4/IL-13诱导的细胞死亡（n=6）。（D） Gal‐7（绿色）免疫染色的共聚焦图像。细胞核、肌动蛋白丝和紧密连接分别用DAPI（蓝色）、卵磷脂（红色）和ZO‐1（黄色）进行复染。比例尺=30μM。（E）苏木精和伊红（HE）的代表性图像以及Gal‐7在三维（D）重建表皮中的免疫组织化学染色——在50 ng/mL浓度下，用或不用IL‐4/IL‐13处理48小时。刻度条=50μm（上部和中部）和10μm（底部）。黑色箭头表示Gal‐7的细胞间沉积。数据显示为在一个（A，B）或两个（C）中进行的三个独立实验的平均值±SD**P（P）* < .05, ***P（P）* < .01; 不另作说明，不重要

图3
正常人表皮角质形成细胞（NHEK）通过白细胞介素（IL）‐4/IL‐13诱导的信号转导器和转录激活物（Stat）6激活释放半乳糖凝集素-7（Gal-7）。（A）分别以50 ng/mL的浓度用或不用IL‐4/IL‐13、干扰素（IFN）‐γ和IL‐17/IL‐22治疗NHEK 15分钟。磷酸化Stat1的Western blot分析(第页)‐Stat1（酪氨酸[Tyr]701）、Stat3，第页‐统计3（Tyr705），统计5，第页‐Stat5（Tyr694）、Stat6和第页‐执行Stat6（Tyr641）。（B）用10 nM小干扰（si）RNA靶向Stat3（siStat3）、Stat6（siStat6）或非靶向siRNA（siControl；siCtr）瞬时转染NHEK 48小时，然后用或不用IL‐4/IL‐13（50 ng/mL）刺激48小时。状态6，第页‐统计6、统计3，第页通过Western blot分析Stat3和Gal‐7。（C，D）将每个siRNA处理的NHEK中Stat3和Stat6的表达值标准化为siCtr处理的对照组（设为1）（n=3）。（E）通过ELISA测定从每个siRNA处理的NHEK（含或不含IL‐4/IL‐13（50 ng/mL））培养上清液中的Gal‐7蛋白水平。数据显示为平均值±标准偏差**P（P）* < .05, ***P（P）* < .01; ****P（P）* < .005. 不重要。NT，无治疗

图4
Galectin‐7（Gal‐7）是避免白细胞介素（IL）‐4/IL‐13诱导表皮细胞与细胞和/或细胞与细胞外基质（ECM）粘附连接中断所必需的。（A）用短发夹控制（shCtr）或shGal‐7转导的三维（D）重建表皮，在50 ng/mL浓度下用或不用IL‐4/IL‐13处理48小时*7加仑*,*E‐钙粘蛋白*,*德斯莫科林-1*(*DSC1）*,*克劳丁-1*(*CLDN1）*和*Desmoglein‐1类*(*DSG1）*通过实时逆转录酶-PCR评估mRNA水平。（B） shCtr或shGal‐7中苏木精-伊红（HE）和免疫组织化学（IHC）染色的代表性图像，经50 ng/mL浓度的IL‐4/IL‐13或不经IL‐4/IL‐3处理48小时的3D重建表皮。右面板中的方框区域扩大。黑色箭头表示棘层松解。比例尺=50μm。数据显示为两个或三个独立实验的平均值±SD**P（P）* < .05. NT，无治疗

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