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比较研究
.2020年7月:152:95-107。
doi:10.1016/j.ejpb.2020.04.023。 Epub 2020年5月6日。

肠道渗透促进剂SNAC和癸酸钠(C10)

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肠道渗透促进剂SNAC和癸酸钠(C10)

卡罗琳·特瓦罗格等。 欧洲药物生物制药杂志. 2020年7月.
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摘要

Salcaprozate钠(SNAC)和癸酸钠(C10)是临床试验中口服肽制剂中两种主要的肠道渗透促进剂(PE)。它们对肠上皮的作用机制存在争议。目的是:(i)通过测量跨上皮电阻(TEER)、FITC-4000(FD4)跨Caco-2单层的通透性以及紧密连接(TJ)相关蛋白的免疫组织化学来比较它们对屏障功能的影响;和(ii)使用常规终点细胞毒性试验和Caco-2细胞多个亚致死参数的定量高含量分析(HCA)比较细胞参数。C类10(8.5 mM)可逆地降低了TEER,增加了单层膜的FD4渗透性,而SNAC除了细胞毒性浓度外,对这两个参数均无影响。C类10暴露诱导三种TJ蛋白的重组,而SNAC仅影响claudin-5的定位。高浓度C10和SNAC被要求在体外引起终点毒理学变化。SNAC的效力不如C10诱导溶酶体和细胞核的变化以及质膜的扰动。同时,HCA显示,这两种试剂都显示出类似洗涤剂的特征,反映了最初的膜流化以及细胞内参数的变化。总之,随着C的增加,单层膜中FD4的渗透率增加10在改变终点细胞毒性和HCA参数的浓度范围内。对于SNAC,HCA参数也以与C相似的总体模式改变10,它们并没有导致细胞旁流量增加。这些分析表明,这两种药剂主要是表面活性剂,但C10具有额外的TJ打开效果。虽然这些体外试验揭示了它们的上皮作用机制,但临床经验表明,它们高估了它们在动态肠道环境中的毒理学。

关键词:辅料细胞毒性;肠道渗透促进剂;口服肽给药;国民账户体系;癸酸钠;紧密连接。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益声明DB为制药公司提供口服肽研究咨询。BI是赛诺菲航空公司(法国蒙彼利埃)的员工。CT目前是Alk-Abello Ltd(巴黎)的员工。

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