MAPK pathway mutations in head and neck cancer affect immune microenvironments and ErbB3 signaling

doi:10.26508/lsa.201900545

.2020年5月7日；3（6）：e201900545。

doi:10.26508/lsa.201900545。 2020年6月印刷。

头颈癌MAPK通路突变影响免疫微环境和ErbB3信号传导

附属公司

¹香港中文大学医学院生物医学学院，香港特别行政区。
²美国俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学生物化学系。
^三英国伦敦帝国理工学院医学院。
⁴香港中文大学医学院解剖学和细胞病理学系，香港，香港特别行政区。
⁵香港特别行政区香港大学牙科学院口腔颌面外科。
⁶香港中文大学医学院耳鼻咽喉头颈外科，香港特别行政区。
⁷香港特别行政区仁济医院耳鼻咽喉头颈科。
⁸美国俄勒冈州波特兰市俄勒冈健康与科学大学奈特癌症研究所细胞、发育和癌症生物学系。
⁹美国加利福尼亚大学耳鼻咽喉头颈外科。
¹⁰香港中文大学医学院生物医学学院vlui002@cuhk.edu.hk。

PMID： 32381551
预防性维修识别码： PMC7219112
内政部： 10.26508/lsa.201900545

头颈癌MAPK通路突变对免疫微环境和ErbB3信号转导的影响

海勒姆阮等。生命科学联盟. 2020.

.2020年5月7日；3（6）：e201900545。

doi:10.26508/lsa201900545。 2020年6月印刷。

附属公司

¹香港中文大学医学院生物医学学院，香港特别行政区。
²美国俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学生物化学系。
^三英国伦敦帝国理工学院医学院。
⁴香港中文大学医学院解剖与细胞病理学系，香港特别行政区。
⁵香港特别行政区香港大学牙科学院口腔颌面外科。
⁶香港中文大学医学院耳鼻咽喉头颈外科，香港特别行政区。
⁷香港特别行政区仁济医院耳鼻咽喉头颈科。
⁸美国俄勒冈州波特兰市俄勒冈健康与科学大学奈特癌症研究所细胞、发育和癌症生物学系。
⁹美国加利福尼亚大学耳鼻咽喉头颈外科。
¹⁰香港中文大学医学院生物医学学院vlui002@cuhk.edu.hk。

PMID： 32381551
预防性维修识别码： PMC7219112
内政部： 10.26508/lsa.201900545

摘要

MAPK通路突变影响五分之一的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）。出乎意料的是，MAPK通路的异常与患者显著延长的生存期相关，即使在患有TP53型突变（中位数～14岁）。我们用组学和临床前模型探讨了潜在的结果支持机制。引人注目的是，多个热点和非热点MAPK突变(A/BRAF公司,人力资源管理系统,地图1、和MAP2K1/2（地图2K1/2）)全部废除ErbB3激活，这是一个公认的HNSCC进展信号。抑制剂研究从功能上定义ERK活性，对MAPK突变体中的磷酸化ErbB3进行负调控。此外，横向免疫分析研究确定MAPK突变肿瘤是唯一的“CD8⁺T细胞燃烧肿瘤固有地具有高免疫活性、组成性细胞溶解肿瘤微环境。免疫活性MAPK突变的HNSCC模型显示活跃的细胞死亡和大量CD8⁺T细胞原位募集。与CD8一致⁺T炎症表型、MAPK突变型HNSCC患者的存活时间是抗PD1/PD-L1免疫治疗的WT患者的3.3-4倍，与肿瘤突变负荷无关。在泛癌患者中也发现了类似的预后。我们发现MAPK突变型HNSCC的临床、信号和免疫学独特性，并利用潜在的生物标记物实用性预测患者的良好生存率。

PubMed免责声明

利益冲突声明

2018年至2020年，VWY Lui接受了来自创新技术基金、香港政府和Lee’s Pharmaceutical[香港有限公司]的大学-行业合作计划（UIM/329），并担任诺华制药（香港）有限公司的科学顾问（2015年10月至2016年10月）。JYK Chan曾担任Intuitive Surgical Inc.（加利福尼亚州森尼维尔）的顾问和Aptorum Group Ltd.（香港）的顾问。JR Grandis是一种循环STAT3诱饵的共同发明者，在STAT3 Therapeutics，Inc.中拥有财务权益。GB Mills曾担任阿斯利康（AstraZeneca）、金沙利生物技术（Chrysallis Biotechnology）、免疫MET、爱奥尼亚（Ionis）、礼来（Lilly）、PDX制药（PDX Pharmaceuticals）、信号化学生命科学（Signalchem Lifesciences）、Symphogen、Tarveda和。GB Mills还与Catena Pharmaceuticals、ImmunoMet、SignalChem和Tarveda建立了财务关系，并持有许可技术，包括对Myriad Genetics的HRD分析和Nanostring的DSP专利。GB Mills的研究由Nanostring-Center of Excellence and Ionis（提供工具化合物）赞助。

数字

图1。 — **图1.头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中MAPK通路突变与显著的患者生存率相关。**
**（A）**TCGA HNSCC临时队列中受MAPK途径突变和其他六种癌症途径（PI3K、JAK/STAT、Notch、WNT、NF-κB和TGFβ/Smad）突变影响的患者百分比（N=510）。**（B）**所有七种通路突变（即通路突变与通路WT）和HPV状态的HNSCC患者预后相关性。红条表示有利的HNSCC总生存期（OS），而蓝条表示当途径成分发生突变时不利的OS（对数秩检验*P（P）*-值）。**（C）**MAPK通路突变的HNSCC患者与MAPK通路WT患者的Kaplan-Meier OS曲线（TCGA HNSCC临时队列）。**（D）**Kaplan–Meier OS曲线*TP53型*-MAPK通路突变的突变患者与WT HNSCC（TCGA HNSCC临时队列）。**（E）**条形图显示了与OS显著相关的每种癌症类型（总共33种癌症类型）的MAPK途径蛋白组分的数量。当MAPK蛋白组分过度表达时，红色条表示与有利结果相关，而灰色条表示与每种癌症类型的不利结果相关（中位数截止值；癌症蛋白图谱数据库）。**（F）**MAPK通路突变的HNSCC患者与MAPK通路WT患者的Kaplan-Meier OS曲线（MSK-IMPACT HNSCC队列）。**（G）**Kaplan–Meier生存曲线显示，与WT相比，MAPK途径突变的子宫内膜癌患者的OS增加（TCGA子宫内膜癌队列）。

**图S1。**
**TCGA HNSCC肿瘤的总生存率和突变负荷与各自的途径突变和HPV sta图斯。（A、B、C、D、E、F）**Kaplan–Meier曲线显示了头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者在HNSCC临时队列（N=508；TCGA）中其余六条关键癌症途径（PI3K、NOTCH、JAK/STAT、NF-κB、WNT和TGF-β/Smad途径）发生或未发生突变的总体生存率。**（G）**将HNSCC肿瘤的突变负荷与所有七种HNSCC相关的肿瘤信号通路突变以及HPV阳性肿瘤进行比较。未付款t吨测试*P（P）*-显示值。

图S2。 — **图S2基于TCGA HNSCC临时队列的全基因组测序数据绘制MAPK途径基因突变位点。**
突变事件的频率与显示的针高成正比。

图S3。 — **图S3 HPV阴性MAPK通路突变患者与WT患者的卡普兰-迈耶总生存曲线（TCGA HNSCC临时队列）。**

图2。 — **图2多重MAPK通路突变抑制ErbB3激活。**
**（A）**TCPA HNSCC队列（N=344）中肿瘤过度表达与低表达磷酸化ErbB3（Y1289）（中位数截止值）的头颈部鳞癌（HNSCC）患者的Kaplan-Meier总体生存曲线。**（B）**细胞异位表达后磷酸化ErbB3（Y1289）蛋白水平的Western blot结果*地图1*,*ARAF公司*,*BRAF公司*,*人力资源管理系统*、和*MAP2K1（地图2K1）*以及*MAP2K2（地图2K2）*通过逆转录病毒感染在FaDu细胞中构建野生型和突变型结构（至少有四个独立重复）。**（C）**HNSCC Pt.25原代肿瘤培养物中磷酸化ErbB3（Y1289）水平的Western blot结果*人力资源管理系统*第G12S页和*地图1*p.R135K突变），HSC-6细胞系（携带*地图1*p.E322K突变）和HSC-4（MAPK途径WT，癌症细胞系百科全书[CCLE]），装载100μg蛋白裂解物以呈现信号清晰度。显示GDC-0994处理后p-ErbB3（Y1289）水平量化变化的条形图（N≥4个独立实验）。**（D）**基于已发表的CCLE蛋白质组学数据（Ghandi等人，2019）的MAPK突变HNSCC细胞系中的p-ErbB3（Y1289）和p-MAPK（T202/Y204）水平与基于TCPA HNSCC RPPA队列的MAPK变异HNSCC患者肿瘤（等位基因频率[AFs]>40%）中的p-ErbB3和p-MAPK水平呈负相关（Li等人，2013，2017a）。**（E）**高AF近40%MAPK突变HNSCC患者肿瘤中p-ErbB3（Y1289）的免疫组化染色：T40(*地图1*p.D321N，AF=39.1%）和T43(*人力资源管理系统*p.G12S，AF=37.3%）与T47和T82（均为MAPKWT）。此图的源数据可用。

**图S4。**
**表达GDC-0994的MAPK突变体的累积磷酸-ErbB3（Y1289）/总-ErbB3比率抑制FaDu细胞最小二乘法（A）**突变体和WT异位表达后磷酸化ErbB3（Y1289）/total-ErbB3比率的累积量化图*地图1*,*ARAF公司*,*BRAF公司*,*人力资源管理系统*,*MAP2K1（地图2K1）*、和*MAP2K2（地图2K2）*FaDu细胞（N≥4个独立实验）。**（B）**HNSCC Pt.25原代肿瘤培养物中磷酸化ErbB3（Y1289）和总ErbB3-水平的累积量化图*人力资源管理系统*第G12S页和*地图1*p.R135K突变），HSC-6细胞系（携带*地图1*pE322K突变）和HSC4（MAPK途径WT，CCLE）在MAPK抑制剂GDC-0994处理30min后，显示了GDC-0992处理后p-ErbB3（Y1289）/总ErbB3比率的定量变化（N≥4个独立实验）。

图S5。 — 图S5.蛋白质-蛋白质表达相关图显示，来自TCPA蛋白质组数据集的MAPK-WT CCLE HNSCC细胞系和MAPK-WT-HNSCC患者肿瘤中p-ErbB3（Y1289）和p-MAPK（T202/Y204）的表达水平之间没有显著相关性。
斯皮尔曼秩相关系数，以及各自的*P（P）*-显示值。

**图S6。**
**内源性和外源性MAPK突变细胞lin的体外药物敏感性第（A）节**来自CCLE数据库（COSMIC数据库；英国Wellcome-Sanger研究所）的MAPK通路突变与WT HNSCC细胞系的头颈部鳞癌（HNSCC）药物敏感性比较。集成电路₅₀绘制了顺铂、多西他赛、5-FU、甲氨蝶呤和西妥昔单抗的数值。**（B）**表达HNSCC细胞（FaDu）的体内卡铂和顺铂敏感性剂量-反应曲线*地图1-*重量，*地图1*第321N页，以及*地图1*p.E322K突变体，以及*人力资源管理系统-*重量，*人力资源管理系统*第G12V页，以及*人力资源管理系统*p.C118Y突变体。对应IC₅₀显示值。

图3。 — **图3转录组学分析显示MAPK突变型HNSCC肿瘤的显著免疫特征。**
**（A）**火山图显示MAPK途径突变与WT HNSCC肿瘤之间的差异RNA表达。**（B）**MAPK路径突变肿瘤与MAPK-WT肿瘤的不同基因表达模式（基于TCGA HNSCC队列的RNA-seq数据集），其中130个蛋白编码差异表达基因的对数₂折叠变化>0.5，错误发现率（FDR）<0.05，如相应的热图所示。**（C）**MAPK通路突变（与MAPK-WT相比）HNSCC肿瘤的基因集富集分析表明免疫相关基因集在八个富集功能基因集中的四个中富集。**（D）**表达水平的比较*PRF1项目*,*GZMA公司*,*GZMB公司*,*GZMH公司*、和*GZMK公司*MAPK突变与WT HNSCC肿瘤中的mRNA（基于TCGA HNSCC临时队列的RNA-seq数据集）。

图S7。 — **图S7：基因概念网络图显示了MAPK路径突变（与MAPK-WT相比）HNSCC肿瘤差异表达基因与富含GSEA的生物学概念之间的联系。**

**图S8。**
**HPV阴性HN的免疫相关转录组特征SCCS公司。（A）**条形图显示*PRF1项目*,*GZMA公司*,*GZMB公司*,*GZMK公司*,*GZMH公司*、和*GZMM公司*在HPV阴性MAPK突变与MAPK-WT HNSCC肿瘤中（TCGA临时队列）。**（B）**肿瘤浸润免疫细胞类型和免疫特征分数的聚类（CYT、T效应器特征和*干扰素*-γ功能评分）。

图4。 — **图4 MAPK突变型HNSCC患者肿瘤为CD8⁺T细胞发炎，具有免疫反应性细胞溶解特征。**
**（A）**气泡图显示了HNSCC肿瘤浸润B细胞、CD4水平的统计显著性程度⁺T细胞，CD8⁺T细胞、树突状细胞、巨噬细胞和中性粒细胞（通过TIMER分析（Li等人，2016年，2017b），以及具有各自通路突变的HNSCC肿瘤（与各自WT肿瘤相比）的CYT评分、T效应器评分和IFN-γ评分。当*P（P）*<0.05，与相应TIL或免疫评分的增加呈正相关，当*P（P）*<0.05，计算出的负相关表明当通路发生突变时，相应的TIL或免疫评分降低。**（B）**所有HNSCC肿瘤的MAPK通路突变与WT HNSCC瘤的TIMER分析结果（上表），或仅对人类乳头瘤病毒（HPV）阴性HNSCC的TIMER分析结果（下表）。MAPK通路突变肿瘤的CD8表达增加最为显著⁺所有HNSCC和HPV阴性HNSCC中的T细胞浸润（下面板）。*P（P）*-显示了每种免疫细胞类型的值（未配对t吨测试）。**（C）**MAPK突变与WT HNSCC肿瘤之间的CYT评分、T效应器特征评分和IFN-γ功能评分的比较（上部面板中的所有HNSCC；仅下部面板中的HPV阴性HNSCC）。

**图S9。**
**六种致癌途径的TIMER分析年。（A、B、C、D、E、F）**TIMER对HNSCC肿瘤及其余六种肿瘤途径突变（PI3K、JAK/STAT、NF-κB、NOTCH、WNT和TGF-β/Smad，在[A、B、C、D、E、F]与相应WT肿瘤中）的分析结果。

图5。 — **图5..CD8⁺MAPK突变的头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）的T细胞炎症和细胞溶解特征在原位大量凋亡的免疫活性模型中被重新描述。**
**（A）**肿瘤浸润免疫细胞类型和免疫特征评分（CYT、T效应器特征和*干扰素*-γ功能评分）。**（B）**CD8的高渗透性⁺与低CD8患者相比，T细胞与HNSCC患者生存率显著提高相关⁺T细胞浸润水平（顶部和底部20%截止值）。**（C）**MAPK通路突变的HNSCC肿瘤（T40和*地图1*p.D321N热点突变）显示CD8标记的表达增加（对于CD8⁺T渗透）。与MAPK-WT肿瘤（T69）相比，这些肿瘤还表达较高水平的CD11c标记物（树突状细胞浸润）和中性粒细胞弹性蛋白酶标记物（中性粒细胞浸润）。显示比例尺。**（D）**CD8标志物表达增加（针对CD8⁺T浸润）在*mHRAS公司*p.G12V突变株，*mMAPK1型*p.D319N突变体（对应于*地图1*人类p.D321N突变*地图1*)、和*mMAPK1型*p.E320K突变体（对应于*地图1*人类p.E322K突变*地图1*)以及在第6天通过免疫组织化学方法在其各自的小鼠WT异种移植物中（对于m地图1WT与m地图1p.E320K对）和第11天（对于m人力资源管理系统WT与m人力资源管理系统第G12页V&m地图1WT与m地图1p.D319N对）。**（E）**肿瘤细胞接种后第6天，TUNEL标记的MAPK路径突变肿瘤和相应的DAPI染色也观察到凋亡细胞显著增加。**（F、G、H）**（F）IFN-γ功能评分较高、（G）T效应器特征评分较高和（H）CYT评分较高的HNSCC患者的Kaplan-Meier总生存率（OS）曲线，以及与相应较低评分患者相比*干扰素*-TCGA HNSCC（N=522）RNA-seq队列中的γ功能、T效应器特征和CYT评分（前20%和后20%截止值）。**（一）**MAPK通路突变患者的Kaplan–Meier OS曲线*干扰素*-γ功能评分和高T效应器特征评分以及高CYT评分（均为前20%截止值），表明OS较长（未达到中值OS）。

**图S10。**
**内生HNSCC肿瘤浸润淋巴细胞的免疫组织化学染色或。（A）**对另外两对头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）肿瘤进行免疫组织化学染色（MAPK路径突变与WT），显示CD8的瘤内浸润水平增加⁺T细胞、树突状细胞和中性粒细胞。T25（MAPK突变的HNSCC肿瘤*人力资源管理系统*第G12S页和*地图1*p.R135K）与T75（MAPK-WT）和T06（MAPK-突变的HNSCC肿瘤*人力资源管理系统*p.G13D突变）与T39（MAPK-WT）。显示100μm的比例尺。**（B）**图中显示了MAPK突变的T40、T25和T06以及MAPK-WT T69、T75和T39的相应同型控制染色。显示100μm的比例尺。

图S11：。 — 图S11.在TCGA HNSCC RNA-seq队列（N=522）中，具有较高CYT评分的HNSCC患者与具有较低CYT评分的患者的Kaplan–Meier总生存曲线，具有风险表。显示了不同截止值（从五分位【前20%对后20%】、四分位【后25%对后25%】和三分位【最前33%对后33%】到中位数【50%】的显著水平的敏感性分析。

图S12：。 — 图S12：TCGA HNSCC RNA-seq队列（N=522）中IFN-γ评分较高的HNSCC患者与IFN-γ得分较低的患者的卡普兰-迈耶总体生存曲线（含风险表）。显示了不同截止值[从五分位（前20%对后20%）、四分位（后25%对后25%）和三分位（最后33%对后33%）到中位数（50%）]之间显著水平的敏感性分析。

图S13：。 — 图S13.在TCGA HNSCC RNA-seq队列（N=522）中，具有较高T效应特征评分的HNSCC患者与具有较低T效应特征的患者的Kaplan–Meier总生存曲线，具有风险表。显示了不同截止值（从五分位【前20%对后20%】、四分位【后25%对后25%】和三分位【最前33%对后33%】到中位数【50%】的显著水平的敏感性分析。

图6。 — **图6 ErbB3抑制和CD8⁺T细胞免疫激活作为可能的机制有助于改善MAPK途径突变的HNSCC患者的生存率。**
**（A）**肿瘤指纹（分别为20%和50%的截止值）显示，具有低p-ErbB3蛋白表达、高IFN-γ功能、T效应器特征和CYT评分的MAPK路径突变患者没有显著重叠（p=n.s）。上面板显示深蓝色的指纹()表示pErbB3水平最低的20%（即p-ErbB3-下调），高于该水平的为非彩色白条()，而p-ErbB3上没有可用RPPA数据的个体用灰色条表示(). 同样，那些免疫得分最高的20%、IFN-γ得分、CYT得分和T效应因子的人用深粉红色表示()，浅粉红色()和橙色()，而非彩色白色条()表示免疫评分低于前20%的患者。在下面板中，采用了相同的颜色编码，但彩色条指的是具有中位数（即50%截止值）的患者，即p-ErbB3水平较低50%，IFN-γ、CYT和T效应器得分最高50%。**（B）**总结了MAPK畸变显著改善HNSCC肿瘤临床结局的两种可能机制的示意图。

公式图像 — **图6 ErbB3抑制和CD8⁺T细胞免疫激活作为可能的机制有助于改善MAPK途径突变的HNSCC患者的生存率。**
**（A）**肿瘤指纹（分别为20%和50%的截止值）显示，具有低p-ErbB3蛋白表达、高IFN-γ功能、T效应器特征和CYT评分的MAPK路径突变患者没有显著重叠（p=n.s）。上面板显示深蓝色的指纹()表示pErbB3水平最低的20%（即p-ErbB3-下调），高于该水平的为非彩色白条()，而p-ErbB3上没有可用RPPA数据的个体用灰色条表示(). 同样，那些免疫得分最高的20%、IFN-γ得分、CYT得分和T效应因子的人用深粉红色表示()，浅粉红色()和橙色()，而非彩色白色条()表示免疫评分低于前20%的患者。在下面板中，采用了相同的颜色编码，但彩色条指的是具有中位数（即50%截止值）的患者，即p-ErbB3水平较低50%，IFN-γ、CYT和T效应器得分最高50%。**（B）**总结了MAPK畸变显著改善HNSCC肿瘤临床结局的两种可能机制的示意图。

图7。 — **图7 MAPK通路突变可以独立于肿瘤突变负荷（TMB）预测免疫检查点抑制剂的患者预后。**
**（A）**Samstein等人（2019年）在接受PD1/PD-L1或CTLA4抑制剂治疗的晚期或转移性胰腺癌患者（N=1662）中，MAPK途径突变（10个基因）与良好的临床结果相关。**（B）**饼图显示了泛癌数据集中TMB-高和TMB-低两组患者中34%的患者存在体细胞MAPK通路突变。根据Samstein等人（2019年）的原始出版物，高TMB之前被定义为最高20%的临界值（即，对于头颈部鳞癌，TMB值≥10.3），而低TMB代表其余80%的患者（即对于HNSCC，TMB小于10.3）。**（C）**Samstein研究中四个亚组患者的总体生存率（OS）曲线：TMB-high伴MAPK突变，TMB-hight伴MAPK-WT，TMB-low伴MAPK变异，TMB-low伴MAPK-WP。**（D）**MAPK通路突变的HNSCC患者与MAPK通路WT患者的Kaplan-Meier OS曲线（MSS-ICI泛癌队列；N=249）。**（E）**MAPK通路突变的HNSCC患者与MAPK通路WT患者的Kaplan-Meier OS曲线（Samstein等人（2019）的研究）；HNSCC Ooal子站点队列；N=47）。**（F）**Fisher精确检验表显示了HNSCC亚型与Chen等人（2019年）定义的免疫等级的关联。**（G）**在有远处转移（肺、肝、心、脑和骨）的HNSCC患者中，MAPK通路突变与PD1/PD-L1抑制剂治疗后更好的OS相关(*P（P）*= 0.0489; 基于Samstein等人（2019）的数据库）。**（H，I）**在这个HNSCC口腔癌队列中，相应的癌谱显示MAPK通路突变的（H）患者与高肿瘤突变负担的患者之间没有明显重叠（Samstein等人（2019年）的研究中，HNSCC组织学中TMB评分为20%的临界值[N=139]）和（I）在这个HNSCC远处转移队列中，MAPK途径突变和高肿瘤突变负担的患者没有明显重叠（在HNSCC组织学中TMB评分为20%）。

**图S14。**
**TMB预测HNSCC免疫治疗组OS实时。（A）**肿瘤突变负荷（TMB）高与TMB低患者的Kaplan-Meier总体生存曲线（Samstein等人（2019年）的研究）；HNSCC口腔亚网站队列；N=47）。**（B）**在具有远处转移（肺、肝、心、脑和骨）的HNSCC患者中，TMB-high（定义为Samstein等人（2019年）的头颈癌TMB值>10.3）也与整体生存率的提高有关(*P（P）*=0.1969，趋势；右侧面板）。

图S15：。 — **图S15.基于Samstein等人（2019年）队列（HNSCC口咽队列；N=32）的MAPK途径突变HNSCC患者与MAPK途径野生型（WT）患者的Kaplan-Meier总体生存曲线。**

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安芳，张伟，郭毅，施芳，孔毅，唐磊，韩丙，王琦。 An F等人。老龄化（纽约州奥尔巴尼）。2023年8月2日；15(15):7476-7495. doi:10.18632/aging.204913。Epub 2023年8月2日。老龄化（纽约州奥尔巴尼）。2023 PMID：37535001 免费PMC文章。
EGFR/PI3K/AKT通路的激活限制了曲美替尼治疗头颈癌的疗效。
Novoplansky O、Shnerb AB、Marripati D、Jagadeeshan S、Abu Shareb R、Conde-Lo pez C、Zorea J、Prasad M、Ben Lulu T、Yegodayev KM、Benafsha C、Li Y、Kong D、Kuo F、Morris LGT、Kurth I、Hess J、Elkabets M。 Novoplansky O等人。 Mol Oncol公司。2023年12月；17(12):2618-2636. doi:10.1002/1878-0261.13500。Epub 2023年8月31日。 Mol Oncol公司。2023 PMID：37501404 免费PMC文章。

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1. Ayers M、Lunseford J、Nebozhin M、Murphy E、Loboda A、Kaufman DR、Albright A、Cheng JD、Kang SP、Shankaran V等（2017）IFN-γ相关mRNA谱预测PD-1阻断的临床反应。临床研究杂志127:2930–2940。2017年10月10日/jci91190-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Bolen CR、Mccord R、Huet S、Frampton GM、Bourgon R、Jardin F、Dartigues P、Punnoose EA、Szafer-Glusman E、Xerri L等（2017年）突变负荷和效应T细胞基因特征可区分免疫不同和临床相关的淋巴瘤亚群。《血腥进展》1:1884-1890。10.1182/血统进展2016000786-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Cadley J、Simpson D、Ferguson R、Pandya A、Hekal T、Richards T（2018）《突变负荷与MAPK通路突变状态的关系》，作为整体黑色素瘤生存的预后生物标志物。临床肿瘤学杂志36:9584 10.1200/jco.2018.36.15_提供9584-内政部
1. Cerami E、Gao J、Dogrusoz U、Gross BE、Sumer SO、Aksoy BA、Jacobsen A、Byrne CJ、Heuer ML、Larsson E等（2012）《cBio癌症基因组学门户：探索多维癌症基因组学数据的开放平台》。癌症发现2:401–404。10.1158/2159-8290.cd-12-0095-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Chen YP，Wang YQ，Lv JW，Li YQ，Chua MLK，Le QT，Lee N，Colevas AD，Seiwert T，Hayes DN，et al.（2019）《头颈部鳞癌新微环境免疫分子亚群的鉴定和验证：免疫治疗的意义》。安·昂科尔30:68–75。10.1093/annonc/mdy470-内政部-公共医学

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[1] Ayers M、Lunseford J、Nebozhin M、Murphy E、Loboda A、Kaufman DR、Albright A、Cheng JD、Kang SP、Shankaran V等（2017）IFN-γ相关mRNA谱预测PD-1阻断的临床反应。临床研究杂志127:2930–2940。2017年10月10日/jci91190-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[2] Ayers M、Lunseford J、Nebozhin M、Murphy E、Loboda A、Kaufman DR、Albright A、Cheng JD、Kang SP、Shankaran V等（2017）IFN-γ相关mRNA谱预测PD-1阻断的临床反应。临床研究杂志127:2930–2940。2017年10月10日/jci91190-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Bolen CR、Mccord R、Huet S、Frampton GM、Bourgon R、Jardin F、Dartigues P、Punnoose EA、Szafer-Glusman E、Xerri L等（2017年）突变负荷和效应T细胞基因特征可区分免疫不同和临床相关的淋巴瘤亚群。《血腥进展》1:1884-1890。10.1182/血统进展2016000786-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Bolen CR、Mccord R、Huet S、Frampton GM、Bourgon R、Jardin F、Dartigues P、Punnoose EA、Szafer-Glusman E、Xerri L等（2017年）突变负荷和效应T细胞基因特征可区分免疫不同和临床相关的淋巴瘤亚群。《血腥进展》1:1884-1890。10.1182/血统进展2016000786-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Cadley J、Simpson D、Ferguson R、Pandya A、Hekal T、Richards T（2018）《突变负荷与MAPK通路突变状态的关系》，作为整体黑色素瘤生存的预后生物标志物。临床肿瘤学杂志36:9584 10.1200/jco.2018.36.15_提供9584-内政部

[6] Cadley J、Simpson D、Ferguson R、Pandya A、Hekal T、Richards T（2018）《突变负荷与MAPK通路突变状态的关系》，作为整体黑色素瘤生存的预后生物标志物。临床肿瘤学杂志36:9584 10.1200/jco.2018.36.15_提供9584-内政部

[7] Cerami E、Gao J、Dogrusoz U、Gross BE、Sumer SO、Aksoy BA、Jacobsen A、Byrne CJ、Heuer ML、Larsson E等（2012）《cBio癌症基因组学门户：探索多维癌症基因组学数据的开放平台》。癌症发现2:401–404。10.1158/2159-8290.cd-12-0095-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Cerami E、Gao J、Dogrusoz U、Gross BE、Sumer SO、Aksoy BA、Jacobsen A、Byrne CJ、Heuer ML、Larsson E等（2012）《cBio癌症基因组学门户：探索多维癌症基因组学数据的开放平台》。癌症发现2:401–404。10.1158/2159-8290.cd-12-0095-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Chen YP，Wang YQ，Lv JW，Li YQ，Chua MLK，Le QT，Lee N，Colevas AD，Seiwert T，Hayes DN，et al.（2019）《头颈部鳞癌新微环境免疫分子亚群的鉴定和验证：免疫治疗的意义》。安·昂科尔30:68–75。10.1093/annonc/mdy470-内政部-公共医学

[10] Chen YP，Wang YQ，Lv JW，Li YQ，Chua MLK，Le QT，Lee N，Colevas AD，Seiwert T，Hayes DN，et al.（2019）《头颈部鳞癌新微环境免疫分子亚群的鉴定和验证：免疫治疗的意义》。安·昂科尔30:68–75。10.1093/annonc/mdy470-内政部-公共医学

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