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.2020年4月；56(4):932-944.
doi:10.3892/ijo.2020.4987。 Epub 2020年2月14日。

尽管c‑MYC有助于三苯氧胺抵抗，但它提高了ER‑阳性乳腺癌对顺铂的敏感性

陈锐（Rui Chen） 1, 郭世鹏 1, 杨成成 2, 鲁迅（Lu Sun） 1, 米色Zong 1, 康丽 1, 李柳 1, 刚图（Gang Tu） 1, 刘满然 三, 刘胜春 1
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尽管c‑MYC有助于三苯氧胺抵抗，但它提高了ER‑阳性乳腺癌对顺铂的敏感性

陈锐（Rui Chen）等。 国际癌症杂志. 2020年4月.

摘要

三苯氧胺（TAM）耐药性是治疗雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌的主要挑战。迄今为止，据我们所知，只有少数研究可用于检查TAM耐药乳腺癌患者对化疗的反应，而指南并没有为这些患者指定推荐的药物。在本研究中，与亲本细胞相比，TAM耐药细胞表现出更强的增殖和侵袭能力，并且c‑MYC的表达增加在TAM耐药中起着重要作用。此外，与亲本细胞相比，TAM‑耐药细胞对顺铂的敏感性显著提高，c‑MYC表达的沉默通过抑制细胞周期使细胞对顺丁的敏感性降低。在接受TAM治疗的28对原发性和转移性肿瘤中观察到c‑MYC表达增加，在122例TAM耐药乳腺癌患者中，以顺铂为基础的化疗的临床缓解率明显高于其他化疗方案。综上所述，本研究的数据表明，尽管c‑MYC参与了TAM耐药性，但它增加了ER+乳腺癌对顺铂的敏感性。因此，顺铂可能是治疗TAM耐药乳腺癌患者的首选化疗药物，尤其是在需要快速控制疾病进展的患者中。

关键词：c-MYC；三苯氧胺抗性；化疗；顺铂；乳腺癌。

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数字

图1
图1
TAM耐药乳腺癌细胞的建立。（A） 与相应的亲代细胞相比，TAM抗性细胞表现出更细长的纺锤形形态。放大倍数，×200。（B） 在用不同浓度的TAM处理24小时后，使用Cell Counting kit-8分析评估TAM耐药细胞和各自亲代细胞的存活率。（C）Western blot分析（D）和密度分析MCF-7、MCF-7R、T47D和T47DR细胞中ERα和HER2的表达。数据表示为3次重复平均值的平均值±标准偏差。*P<0.05，**与各自的亲代细胞相比，P＜0.01、***P＜0.001。TAM、他莫昔芬。
图2
图2
TAM耐药细胞的特征。（A） 流式细胞术检测TAM敏感和TAM耐药细胞中细胞在细胞周期不同阶段的分布。（B） 条形图表示G0/G1、G2/M或S阶段的细胞百分比。（C） TAM敏感细胞和TAM耐药细胞中cyclin D1和p21表达的Western blot分析和（D）密度分析。（E） 成功侵袭MCF-7和MCF-7R细胞的代表性图像，以及不同时间使用Transwell侵袭试验测量的侵袭定量分析。放大倍数，×200。（G） TAM敏感细胞和TAM耐药细胞中E-cadherin和vimentin表达的Western blot分析和（H）密度分析。数据表示为三次重复平均值的平均值±标准偏差。*P<0.05，**P<0.01，***与各自的亲代细胞相比，P<0.001。TAM、他莫昔芬。
图2
图2
TAM耐药细胞的特征。（A） 流式细胞术检测TAM敏感和TAM耐药细胞中细胞在细胞周期不同阶段的分布。（B） 条形图表示G0/G1、G2/M或S阶段的细胞百分比。（C） TAM敏感细胞和TAM耐药细胞中cyclin D1和p21表达的Western blot分析和（D）密度分析。（E） 成功侵袭MCF-7和MCF-7R细胞的代表性图像，以及不同时间使用Transwell侵袭试验测量的侵袭定量分析。放大倍数，×200。（G） TAM敏感细胞和TAM耐药细胞中E-cadherin和vimentin表达的Western blot分析和（H）密度分析。数据表示为三次重复平均值的平均值±标准偏差。*P<0.05，**P<0.01，***与各自的亲代细胞相比，P<0.001。TAM、他莫昔芬。
图3
图3
c-MYC在TAM耐药乳腺癌细胞中的表达增加，c-MYC的敲除增加了TAM敏感性。（A） 描绘TAM敏感和TAM耐药细胞中增殖相关基因折叠变化的热图。（B） 条形图表示TAM敏感和TAM耐药细胞中c-MYC的表达水平。（C） TAM敏感细胞和TAM耐药细胞中C-MYC、β-catenin、p-AKT和AKT表达的Western blot分析和（D）密度分析。通过（E）逆转录定量PCR和（F和G）蛋白质印迹分析评估siRNA在MCF-7R细胞中敲低c-MYC表达的效率。（H） 用siRNA转染MCF-7R细胞并用TAM处理24小时，评估细胞活力(**P<0.01，***与siRNA相比，P<0.001）。数据表示为3次重复平均值的平均值±标准差。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。TAM，三苯氧胺；小干扰RNA；NC，阴性对照；对，磷-。
图4
图4
乳腺癌患者较高的c-MYC表达水平与TAM耐药性密切相关。（A-C）TAM治疗后配对原发性和转移性乳腺癌组织中C-MYC表达的免疫组织化学染色强度和定量的代表性图像。放大倍数，×200。（D） 根据公开数据接受内分泌治疗的乳腺癌患者中，c-MYC表达水平较高与无复发生存率较差相关。（E） c-MYC的高表达水平可预测辅助TAM治疗后的长期疾病结局。***P<0.001。TAM、他莫昔芬。比例尺，100µ米。
图5
图5
TAM耐药细胞对不同化疗药物的敏感性。用增加浓度的（A）ADR处理TAM敏感细胞和TAM耐药细胞24小时，（B）PTX处理72小时，或（C）CP处理24小时。（D）TAM敏感和TAM抗性细胞中多药耐药基因的mRNA表达水平。数据表示为3次重复平均值的平均值±标准偏差。*P<0.05，*P<0.01，***与各自的亲代细胞相比，P<0.001。TAM，三苯氧胺；ADR，阿霉素；紫杉醇；CP，顺铂。
图6
图6
c-MYC通过调节细胞周期影响顺铂的敏感性。（A） 用0、25或50处理MCF-7R细胞µ顺铂24小时。去除死亡细胞后，对细胞进行裂解。通过western blot分析测定所示细胞中c-MYC的表达水平。（B） western blots中c-MYC的密度分析如（A）所示。（C） C-MYC在MCF-7R细胞中的表达降低，并进行流式细胞术分析以评估S期细胞的比例。（D） 代表c-MYC/siRNA转染前后G0/G1、G2/M或S期MCF-7R细胞百分比的条形图。（E） 不同剂量顺铂处理细胞24 h后，与MCF-7R和MCF-7R/NC细胞相比，含有c-MYC的MCF-7R细胞的细胞活性降低(*P<0.05，**P<0.01，***与仅NC相比，P<0.001）。数据表示为3次重复平均值的平均值±标准偏差。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001。TAM、三苯氧胺；siRNA，小干扰；NC，阴性对照。
图7
图7
TAM耐药患者对基于顺铂的化疗有良好的缓解率。（A） 178例ER患者内分泌治疗总结+复发性和转移性乳腺癌。共有122名患者被检测出TAM耐药性。（B） 125例ER患者的化疗方案及疗效+复发性和转移性乳腺癌。对比化疗期间靶病变的改变，评估临床反应。（C） 不同化疗方案对TAM耐药患者的临床缓解率。（D） 不同内分泌治疗方案治疗后以顺铂为基础的化疗患者的临床缓解率。C、 环磷酰胺；E、 表阿霉素；F、 氟尿嘧啶；T、 紫杉醇；N、 长春瑞滨；G、 吉西他滨；P、 顺铂；PR，部分响应；SD，稳定疾病；PD，进展性疾病；联合国，未知；急诊室+，雌激素受体阳性；TAM、他莫昔芬。
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