Characterization of IL-19, -20, and -24 in acute and chronic kidney diseases reveals a pro-fibrotic role of IL-24

doi:10.1186/s12967-020-02338-4

.2020年4月19日；18(1):172.

doi:10.1186/s12967-020-02338-4。

急性和慢性肾脏疾病中IL-19、-20和-24的特征揭示了IL-24的促纤维化作用

附属机构

¹MTA-SE，儿科和肾脏研究小组，匈牙利布达佩斯。pap.domonkos@med.semmelweis-univ.hu。
²匈牙利布达佩斯Semmelweis大学儿科第一系。pap.domonkos@med.semmelweis-univ.hu。
^三匈牙利布达佩斯Semmelweis大学儿科第一系。
⁴MTA-SE，儿科和肾脏研究小组，匈牙利布达佩斯。
⁵匈牙利布达佩斯Semmelweis大学第一内科。
⁶匈牙利布达佩斯Semmelweis大学病理学第二系。
⁷德国乌尔姆第一内科大学医学中心内科中心。
⁸MTA-SE，Lendület糖尿病研究小组，匈牙利布达佩斯。

采购管理信息： 32306980
PMCID公司：项目管理委员会7168946
内政部： 10.1186/s12967-020-02338-4

急性和慢性肾脏疾病中IL-19、-20和-24的特征揭示了IL-24的促纤维化作用

多蒙科斯·帕普等。转化医学杂志. 2020.

.2020年4月19日；18(1):172.

doi:10.1186/s12967-020-02338-4。

附属机构

¹MTA-SE，儿科和肾脏研究小组，匈牙利布达佩斯。pap.domonkos@med.semmelweis-univ.hu。
²匈牙利布达佩斯Semmelweis大学儿科第一系。pap.domonkos@med.semmelweis-univ.hu。
^三匈牙利布达佩斯Semmelweis大学儿科第一系。
⁴MTA-SE，儿科和肾脏研究小组，匈牙利布达佩斯。
⁵匈牙利布达佩斯Semmelweis大学第一内科。
⁶匈牙利布达佩斯Semmelweis大学病理学第二系。
⁷德国乌尔姆第一内科大学医学中心内科中心。
⁸MTA-SE，Lendület糖尿病研究小组，匈牙利布达佩斯。

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PMCID公司：项目管理委员会7168946
内政部： 10.1186/s12967-020-02338-4

摘要

背景：最近，有报道称IL-19、IL-20和IL-24在肾脏疾病中的作用。然而，对其生物学作用知之甚少。

方法：IL-20RB在人体活检和单侧输尿管梗阻（UUO）小鼠肾脏中的定位。在缺血/再灌注、脂多糖、链脲佐菌素或UUO诱导的肾脏疾病动物模型中测定肾脏Il19、Il20和Il24的表达。H的影响₂O（运行）₂测定外周血单个核细胞（PBMCs）IL19、IL20和IL24表达的LPS、TGF-β1、PDGF-B和IL-1β。检测Il20rb基因敲除（KO）和野生型（WT）小鼠UUO后肾脏中细胞外基质（ECM）和α-SMA、Tgfb1、Pdgfb和Ctgf的表达程度。还检测了IL-24对HK-2肾小管上皮细胞和NRK49F肾成纤维细胞的影响。

结果：狼疮性肾炎、IgA和糖尿病肾病患者的肾活检中存在IL-20RB。接受UUO的小鼠肾脏中IL-20RB的数量增加。在各种肾脏疾病的动物模型中，Il19、Il20和Il24的表达增加。IL-1β，H₂O（运行）₂LPS诱导PBMC表达IL19、IL20和IL24。与UUO后的WT小鼠相比，Il20rb KO肾脏中ECM、α-SMA、纤维连接蛋白、Tgfb1、Pdgfb和Ctgf的表达程度较低。IL-24处理诱导HK-2细胞凋亡及TGF-β1、PDGF-B、CTGF表达。

结论：我们的数据证实了IL-19、IL-20和IL-24在肾脏疾病发病机制中的重要性。此外，我们是第一个证明IL-24促纤维化作用的人。

关键词：急性肾脏病；慢性肾脏疾病；白细胞介素20亚家族；白细胞介素24；肾纤维化。

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作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

图1
肾脏表达*第19页*,*伊利20*,*伊尔24*以及单侧输尿管梗阻（UUO）后的受体。肾脏mRNA表达*第19页*(一),*伊利20*(b),*伊尔24*(**c（c）**),*伊勒20拉*(d日)*，伊利20rb*(**（f）**)以及*伊尔22ra1*(**e（电子）**)通过实时RT-PCR测定接受UUO的小鼠和对照小鼠的UUO，并与*Gapdh公司*作为内部控制。采用Western blot分析法检测UUO组和对照组WT小鼠肾脏IL-20RB蛋白量，并与GAPDH作为内对照进行比较(克和附加文件1：图S4a）。IL-20RB（棕色；小时)通过免疫组织化学染色对UUO小鼠肾脏和对照组肾脏进行了研究。数值以平均值±标准差表示。n个=每组5-6人*与对照组相比p<0.05（Kruskal–Wallis检验）。比例尺：50µm(小时)

图2
的表达式*Il19、Il20*和*伊尔24*在肾脏缺血/再灌注（I/R）、脂多糖（LPS）或链脲佐菌素（STZ）诱导的肾脏疾病动物模型中。肾脏mRNA表达*第19页*,*伊利20*、和*伊尔24*I/R大鼠(一)或LPS(b)诱导的急性肾脏疾病或STZ诱导的糖尿病大鼠的肾脏疾病(**c（c）**)通过实时RT-PCR测定，与*Gapdh公司*作为内部控制。数值表示为平均值±标准偏差。n个=每组5-6人*与对照组相比p<0.05（Mann-Whitney U检验）。比例尺：50µm

图3
IL-20RB在人类肾脏活检中的存在。通过免疫组织化学染色（棕色）确定IL-20RB在对照组和糖尿病、IgA肾病或狼疮肾炎患者肾活检标本中的定位。比例尺：50µm

图4
纤维化相关因子对细胞因子表达的影响*IL19号机组*,*IL20，*和*第24列*在PBMC中。mRNA表达*IL19号机组*,*IL20，*和*IL24号*处于健康状态(一–**c（c）**)和CKD衍生(d日–**（f）**)TGF-β1、PDGF-B、H后的PBMC₂O（运行）₂实时RT-PCR检测IL-1β和LPS治疗，并与*RPLP0型*作为内部控制。数值表示为平均值±标准偏差。n个=每组5-6人*与对照组相比p<0.05（Mann-Whitney U检验）

图5
WT和WT患者肾脏纤维化标志物的改变*伊利20rb*UUO后的KO小鼠。Masson三色的蓝色区域和Sirius红色染色肾切片的红色区域代表WT和*伊利20rb*UUO发病后的KO小鼠（图3a、b）。WT和WT肾组织中纤维连接蛋白和α-SMA的蛋白量*伊利20rb*采用Western blot分析法检测UUO后KO小鼠，并与GAPDH作为内部对照进行比较(**c（c）**,d日以及附加文件1：图S4b，c）。肾脏mRNA表达*玻璃纤维蛋白1*(**e（电子）**)*Pdgfb公司*(**（f）**)以及*Ctgf公司*(克)在WT和*伊利20rb*通过实时PCR测定KO小鼠，并与*Gapdh公司*作为内部控制。数值表示为平均值±标准偏差。n个=每组6-7人*与对照组相比，p＜0.05（Kruskal–Wallis检验）；^#与第7天WT UUO相比，p<0.05（Mann–Whitney U检验）；^$与WT UUO第14天相比，p<0.05（Mann–Whitney U检验）。比例尺：50µm(一,b)

图6
IL-24治疗对HK-2细胞的影响。用免疫荧光染色法检测HK-2细胞上IL-20RB（红色）的存在(一). 细胞核用Hoechst 33342（蓝色）进行复染。通过MTT测定细胞活力(b)和LDH(**c（c）**)分析。mRNA表达*TGFB1型*(d日)*PDGFB公司*(克)*CTGF公司*(j个)在IL-24治疗后（100 ng/ml）通过实时RT-PCR测定，并与*GAPDH公司*作为内部控制。TGF-β1蛋白水平(**e（电子）**,**（f）**)血小板衍生生长因子-B(小时,我)IL-24治疗后（100 ng/ml）用流式细胞术测定(克,小时). CTGF蛋白水平(k个,我)在IL-24治疗后（100 ng/ml），通过Western blot分析与GAPDH作为内部对照进行比较(我和附加文件1：图S4d。）数值表示为平均值±标准偏差。n个=每组5-6人*与对照组相比p<0.05（Mann-Whitney U检验）。比例尺：50µm(一)

图7
IL-20细胞因子亚家族成员如何介导组织纤维化进展的示意图。我们的结果表明*第19页*,*伊利20*、和*伊尔24*在不同的肾脏病理中。我们已经显示了IL-1β、TGF-β、PDGF-B、H₂O（运行）₂LPS关于*第19页*,*伊尔20*、和*伊尔24*PBMC的表达。我们还证明了其共同受体亚单位IL-20RB在肾上皮细胞上的存在。此外，我们描述了IL-20RB在肾纤维化中的作用。此外，我们揭示了IL-24对肾小管上皮细胞促纤维化生长因子产生的影响，这可能导致肾肌成纤维细胞的激活

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急性和慢性肾脏疾病中IL-19、-20和-24的特征揭示了IL-24的促纤维化作用

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