CD4+ T cell expression of the IL-10 receptor is necessary for facial motoneuron survival after axotomy

doi:10.1186/s12974-020-01772-x

.2020年4月17日；17(1):121.

doi:10.1186/s12974-020-01772-x。

IL-10受体的CD4+T细胞表达对轴切断术后面部运动神经元的存活是必要的

伊丽莎白·M·伦格^1 2, 阿比拉米·伊耶^三, 黛博拉·奥塞特^4 5, 费利西娅·肯尼迪^4 5, 弗吉尼亚·M·桑德斯⁶, 凯瑟琳·琼斯^4 5

附属公司

¹印第安纳大学医学院解剖、细胞生物学和生理学系，地址：635 Barnhill Drive，Medical Science Building 5035，Indianapolis，IN，46202，USA。erunge@iu.edu。
²美国印第安纳波利斯弗吉尼亚州理查德·鲁德布什医疗中心研发部。erunge@iu.edu。
^三美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院神经科学系。
⁴印第安纳大学医学院解剖、细胞生物学和生理学系，地址：635 Barnhill Drive，Medical Science Building 5035，Indianapolis，IN，46202，USA。
⁵美国印第安纳波利斯弗吉尼亚州理查德·鲁德布什医疗中心研发部。
⁶俄亥俄州立大学癌症生物学与遗传学系，俄亥俄州哥伦布，美国。

PMID： 32303238
预防性维修识别码： PMC7164177号
内政部： 10.1186/s12974-020-01772-x

IL-10受体的CD4+T细胞表达对轴切断术后面部运动神经元的存活是必要的

伊丽莎白·M·伦格等。 J神经炎症. 2020.

.2020年4月17日；17(1):121.

doi:10.1186/s12974-020-01772-x。

作者

伊丽莎白·M·伦格^1 2, 阿比拉米·伊耶^三, 黛博拉·奥塞特^4 5, 费利西亚·肯尼迪^4 5, 弗吉尼亚·M·桑德斯⁶, 凯瑟琳·琼斯^4 5

附属公司

¹印第安纳大学医学院解剖、细胞生物学和生理学系，地址：635 Barnhill Drive，Medical Science Building 5035，Indianapolis，IN，46202，USA。erunge@iu.edu。
²美国印第安纳波利斯弗吉尼亚州理查德·鲁德布什医疗中心研发部。erunge@iu.edu。
^三美国密苏里州圣路易斯华盛顿大学医学院神经科学系。
⁴印第安纳大学医学院解剖学、细胞生物学和生理学系，635 Barnhill Drive，医学科学大楼5035，印第安纳波利斯，美国，46202。
⁵美国印第安纳波利斯弗吉尼亚州理查德·鲁德布什医疗中心研发部。
⁶俄亥俄州立大学癌症生物学与遗传学系，俄亥俄州哥伦布，美国。

PMID： 32303238
预防性维修识别码： PMC7164177号
内政部： 10.1186/s12974-020-01772-x

摘要

背景：周围神经横断后，面部运动神经元（FMN）的存活依赖于完整的CD4+T细胞群和白细胞介素-10（IL-10）的中枢来源。然而，之前还没有确定CD4+T细胞是否参与面神经轴切断术（FNA）后的中枢神经保护性IL-10级联反应。

方法：采用CD4+T细胞、脑桥血管和中央小胶质细胞的免疫组织化学标记来确定FNA后CD4+T细胞是否越过血脑屏障进入面部运动核（FMNuc）。通过在损伤前将IL-10受体β（IL-10RB）缺陷的CD4+T细胞过继转移到免疫缺陷小鼠中来评估CD4+T细胞中IL-10信号传导的重要性。组织学和qPCR用于确定IL-10RB缺陷T细胞对FNA后FMN存活和中心基因表达的影响。流式细胞术用于确定T细胞中的IL-10信号是否是分化为神经保护亚群所必需的。

结果：CD4+T细胞能够跨越血脑屏障，并与轴切的FMNuc中的反应性小胶质结节相关。FNA后中心IL-10R基因表达的完全诱导依赖于CD4+T细胞，而与自身的IL-10R信号传导能力无关。令人惊讶的是，缺乏IL-10RB的CD4+T细胞在轴切断后无法介导神经保护，并促进了与小胶质细胞活化、抗原提呈、T细胞共同刺激和补体沉积相关的基因的中心表达增加。在体外，IL-10RB缺乏的CD4+T细胞向调节性CD4+T细胞的分化减少。

结论：这些发现支持了神经切断后IL-10和CD4+T细胞介导的神经保护机制的相互依赖性。CD4+T细胞可能增强对IL-10的中央反应性，而CD4+T-细胞内的IL-10信号对其挽救轴索损伤运动神经元存活的能力是必要的。我们认为CD4+T细胞中IL-10信号的丢失会促进FNA后的非神经保护性自身免疫。

关键词：自身免疫；轴索切开术；IL-10；运动神经元；神经损伤；神经保护；T细胞。

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利益冲突声明

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

图1
图中描绘了描述CD4+T细胞亚群的代表性门控策略。在单重态门控和碎片排除之后，基于CD4和TCRβ的表达来选择CD4+T细胞群。在该人群中，Th1亚群被定义为TBET⁺干扰素γ⁺，Th2作为GATA3⁺白介素-4⁺，Th17作为RORγt⁺白介素-17A⁺，监管T（Treg）辅助子集为CD25^高的FOXP3公司⁺

图2
FMNuc中CD3+CD4+T细胞的IHC鉴定。一将FMNuc控制在14 dpo。白色虚线表示FMNuc的边界。b14dpo时轴切FMNuc的低倍图像，伴有T细胞浸润。**c（c）**中装箱区域的高倍图像b.d日中装箱区域的高倍图像**c（c）**，仅CD4通道（绿色）。**e（电子）**与相同的字段d日仅显示CD3频道（红色）。如果中的重叠通道d日和**e（电子）**显示CD3+/CD4−（白色箭头）和CD3+/CD4+T细胞。比例尺输入b= 100 μm，适用于一和b.比例尺输入**c（c）**= 100 微米。比例尺输入d日= 50 μm，适用于d日–如果

图3
CD4+T细胞的IHC（绿色）和CD31标记的血管内皮层（红色）穿透FMNuc。一14dpo下对照组FMNuc的合成图像显示无浸润性T细胞。b轴切FMNuc 14 dpo的合成图像。**c（c）**,d日中框的放大字段b显示CD4+T细胞不包含在CD31标记的血管内。注意，CD4+T细胞用箭头标记，靠近用荧光尼塞尔染色（蓝色）标记的FMN。比例尺输入b= 100 μm，适用于一和b.比例尺输入d日= 50 μm，适用于**c（c）**和d日

图4
FMNuc中CD4+T细胞（绿色）和IBA+小胶质细胞（红色）的IHC。Nissl标记的神经元显示为蓝色。一14dpo时对照组FMNuc的合成图像显示无浸润性T细胞或反应性IBA+小胶质细胞。b轴切FMNuc 14 dpo的合成图像。**c（c）**,d日中框的放大字段b显示IBA1+小胶质结节（箭头）和相关CD4+T细胞。**e（电子）**–小时其他实验动物轴切FMNuc的代表性区域显示IBA1+小胶质结节（箭头）和相关CD4+T细胞。比例尺输入b= 100 μm，适用于一和b.比例尺输入小时= 50 μm，适用于**c（c）**–小时

图5
mRNA折叠变化一*伊尔10ra*和b伊利10rb相对于14岁时的对照FMNuc，在截肢的FMNuc中 WT、RAG-2的FNA后天数^-/-，RAG-2型^-/-+WT CD4+T细胞和RAG-2^-/-+*伊利10rb*^-/-CD4+T细胞。条形代表平均折叠变化±SEM。虚线代表对照FMNuc中基因表达的基线水平*第页< 0.05, **第页<0.01***第页< 0.001

图6
一WT、RAG-2在28 dpo时，轴切FMN相对于对照±SEM的平均存活率^-/-和RAG-2^-/-用*伊利10rb*^-/-CD4+T细胞。RAG-2的生存率^-/-和RAG^-/-用*伊利10rb*^-/-CD4+T细胞相对于WT减少，表明*伊利10rb*^-/-T细胞不能提供神经保护*第页< 0.05, **第页< 0.01.bIHC显示WT脾滤泡中的CD3+T细胞。**c（c）**RAG-2中没有CD3+细胞^-/-脾脏。d日收养转让*伊利10rb*^-/-CD4+T细胞恢复脾脏卵泡中CD3+的表达，表明*伊利10rb*^-/-CD4+T细胞成功移植并在体内存活至28dpo。比例尺=100 μm，适用于b–d日

图7
mRNA折叠变化一*CD68型*,b40加元,**c（c）**天花、和d日2个相对于控制FMNuc（除了天花，相对于脾脏控制） WT中FNA后天数，RAG-2^-/-，RAG-2型^-/-+WT CD4+T细胞和RAG-2^-/-+*伊利10rb*^-/-CD4+T细胞。条形代表平均褶皱变化±SEM*第页< 0.05, **第页< 0.01

图8
mRNA折叠变化一*H2ab1型*和bCd86号相对于14时的控制FMNuc，轴切FMNuc WT、RAG-2的FNA后天数^-/-，RAG-2型^-/-+WT CD4+T细胞和RAG-2^-/-+*伊利10rb*^-/-CD4+T细胞。条形代表平均褶皱变化±SEM*第页< 0.05, **第页< 0.01

图9
mRNA折叠变化一*200万*和bC3类相对于14时的控制FMNuc，轴切FMNuc WT、RAG-2的FNA后天数^-/-，RAG-2型^-/-+WT CD4+T细胞和RAG-2^-/-+*伊利10rb*^-/-CD4+T细胞。条形图代表平均折叠变化±SEM*第页< 0.05, **第页<0.01***第页< 0.001, ****第页< 0.0001

**图10**
区分一Th1中，bTh2、，**c（c）**Th17和d日WT中的Treg辅助对象子集（黑色条）和*伊利10rb*^-/-体外用抗CD3、抗CD28、PMA和离子霉素刺激脾细胞（白条）。子集显示为TCRβ+CD4+父代人群中的细胞百分比以及根据百分比计算的绝对细胞计数。条形代表平均值±SEM*第页<0.05

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1. Serpe CJ、Kohm AP、Huppenbauer CB、Sanders VM、Jones KJ。严重联合免疫缺陷（scid）小鼠面神经横断后面部运动神经元丢失加重。神经科学杂志。1999;19（11）：RC7。doi:10.1523/JNEUROSCI.19-11-j0004.1999。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
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[1] Serpe CJ、Kohm AP、Huppenbauer CB、Sanders VM、Jones KJ。严重联合免疫缺陷（scid）小鼠面神经横断后面部运动神经元丢失加重。神经科学杂志。1999;19（11）：RC7。doi:10.1523/JNEUROSCI.19-11-j0004.1999。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[2] Serpe CJ、Kohm AP、Huppenbauer CB、Sanders VM、Jones KJ。严重联合免疫缺陷（scid）小鼠面神经横断后面部运动神经元丢失加重。神经科学杂志。1999;19（11）：RC7。doi:10.1523/JNEUROSCI.19-11-j0004.1999。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Serpe CJ、Sanders VM、Jones KJ。严重联合免疫缺陷小鼠面神经横断后面部运动神经元丢失的动力学。神经科学研究杂志2000；62(2):273–278. doi:10.1002/1097-4547（20001015）62:2<273:：AID-JNR11>3.0.订单;2-摄氏度。-内政部-公共医学

[4] Serpe CJ、Sanders VM、Jones KJ。严重联合免疫缺陷小鼠面神经横断后面部运动神经元丢失的动力学。神经科学研究杂志2000；62(2):273–278. doi:10.1002/1097-4547（20001015）62:2<273:：AID-JNR11>3.0.订单;2-摄氏度。-内政部-公共医学

[5] Serpe CJ、Coers S、Sanders VM、Jones KJ。CD4+T，而不是CD8+或B淋巴细胞介导面神经切断后的面运动神经元存活。大脑行为免疫。2003;17(5):393–402. doi:10.1016/S0889-1591（03）00028-X。-内政部-公共医学

[6] Serpe CJ、Coers S、Sanders VM、Jones KJ。CD4+T，而不是CD8+或B淋巴细胞介导面神经切断后的面运动神经元存活。大脑行为免疫。2003;17(5):393–402. doi:10.1016/S0889-1591（03）00028-X。-内政部-公共医学

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