Mitochondrial respiratory chain deficiency correlates with the severity of neuropathology in sporadic Creutzfeldt-Jakob disease

doi:10.1186/s40478-020-00915-8

.2020年4月16日；8(1):50.

doi:10.1186/s40478-020-00915-8。

线粒体呼吸链缺陷与散发性克雅氏病的神经病理学严重程度相关

附属公司

¹Neuro-SysMed，挪威卑尔根Haukeland大学医院神经内科，5021。
²卑尔根大学临床医学系，Pb 78045020，Bergen，Norway。
^三奥地利维也纳医科大学神经病学研究所。
⁴奥地利维也纳医科大学神经病学研究所。gabor.kovacs@uhnresearch.ca。
⁵加拿大安大略省多伦多市多伦多大学坦兹神经退行性疾病研究中心。gabor.kovacs@uhnresearch.ca。
⁶加拿大多伦多大学卫生网络实验室医学项目。gabor.kovacs@uhnresearch.ca。
⁷Neuro-SysMed，挪威卑尔根Haukeland大学医院神经内科，5021。charalampos.tzoulis@nevro.uib.no。
⁸卑尔根大学临床医学系，Pb 78045020，Bergen，Norway。charalampos.tzoulis@nevro.uib.no。

PMID： 32299489
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内政部： 10.1186/s40478-020-00915-8号

线粒体呼吸链缺陷与散发性克雅氏病的神经病理学严重程度相关

艾琳·H·弗洛内斯等。神经病理学学报. 2020.

.2020年4月16日；8(1):50.

doi:10.1186/s40478-020-00915-8。

附属公司

¹Neuro-SysMed，挪威卑尔根Haukeland大学医院神经内科，5021。
²卑尔根大学临床医学系，Pb 78045020，Bergen，Norway。
^三奥地利维也纳医科大学神经病学研究所。
⁴奥地利维也纳医科大学神经病学研究所。gabor.kovacs@uhnresearch.ca。
⁵加拿大安大略省多伦多市多伦多大学坦兹神经退行性疾病研究中心。gabor.kovacs@uhnresearch.ca。
⁶加拿大多伦多大学卫生网络实验室医学项目。gabor.kovacs@uhnresearch.ca。
⁷Neuro-SysMed，挪威卑尔根Haukeland大学医院神经内科，5021。charalampos.tzoulis@nevro.uib.no。
⁸卑尔根大学临床医学系，Pb 78045020，Bergen，Norway。charalampos.tzoulis@nevro.uib.no。

PMID： 32299489
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摘要

线粒体功能障碍与多种神经退行性疾病有关，但在克雅氏病中仍未得到研究。在这里，我们在散发性克雅氏病的MM1和VV2常见分子亚型的个体神经元水平上表征了线粒体呼吸链。此外，我们还研究了线粒体呼吸链和疾病神经病理学标志物之间的关系。来自散发性克雅氏病患者和年龄匹配的对照组的脑组织来自奥地利克雅氏监测局的脑收集。通过CA4和CA3的颞皮质和海马亚区免疫反应的二分法研究线粒体呼吸链。我们发现所有线粒体呼吸复合体（I-V）的严重缺乏发生在克雅氏病患者严重受损的颞叶皮层神经元中。这种缺陷与神经病理学变化的严重程度密切相关，包括神经膜空泡化、胶质增生和疾病相关朊蛋白负荷。与颞叶皮层相比，海马CA4和CA3区域的呼吸链缺陷不太明显。在这两个地区，呼吸链缺陷都显示出对克雅氏病MM1分子亚型的偏爱。我们的研究结果表明，线粒体呼吸异常可能在散发性克雅氏病的早期发病机制中参与，并可能通过ATP耗竭导致神经元死亡。基于这些结果，我们提出，在散发性克雅氏病患者的大脑中观察到的限制性MRI弥散曲线可能反映了神经元呼吸链衰竭和ATP丢失导致的细胞毒性变化。

关键词：线粒体；神经变性；PrP；朊病毒；呼吸链。

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作者声明，他们没有相互竞争的经济利益。

数字

图1
sCJD组织的神经病理学评估。样本神经病理学评估的代表性示例。（A-B）神经胶质增生(一)和真空化(b条)根据苏木精和伊红染色进行评分，从无胶质增生/空泡变性（0）到轻度（1）、中度（2）和重度（3）。标尺：50 微米。(**c（c）**)PrP的代表性示例^供应链-阴性对照组（0）和MM1型sCDD患者的免疫反应显示轻度（1）、中度（2）和显著（3）弥漫/突触免疫反应。比例尺：100 微米。(**d-e公司**)线粒体标记物染色的神经元被分为两半并标记为阳性(d日)或缺陷（阴性和中间染色）(电子)

图2
甲酸处理对免疫组织化学的影响。采用两种不同的方法比较了经甲酸处理（FA+）和未经处理（FA-）的疾病对照组织。显示了颞叶皮层的分析结果。一以复合体I（NDUFB8）为例的神经元胞质染色半定量显示，与来自相同三个人的FA-相比，FA+的MRC缺陷更少。b条对相同的部分和个人进行视觉分析和分类，结果更加一致。%细胞质缺陷：神经元未染色细胞质的平均百分比，神经元缺陷百分比：从2.5开始占总神经元的百分比毫米²颞叶皮质未染色阳性。条形图显示平均值和范围

图3
sCJD海马线粒体呼吸链缺陷（CA4）。一对照组CA4区域（顶行）、sCJD分子亚型VV2（中行）和MM1（下行）线粒体呼吸链复合物染色的代表性照片（复合物I:NDUFB8，复合物II:SDHA，复合物III：UQCRC2，复合物IV：MTCO1，复合物V：ATP5A）和VDAC1。线粒体呼吸链缺陷神经元在MM1和VV2中均可见（+：阳性神经元，#：缺陷神经元）。神经元和周围神经膜的染色均减少。比例尺：100 微米。b条散点图显示海马CA4区缺陷神经元的比例。每个点代表每个患有sCJD（VV2或MM1）或对照的个体每个呼吸复合体中缺陷神经元的平均百分比。条形图显示平均值和95%置信区间]

图4
sCJD颞皮质线粒体呼吸链缺陷。一对照组（顶行）颞皮质线粒体呼吸链复合体I-V染色（复合体I:NDUFB8，复合体II:SDHA，复合体III：UQCRC2，复合体IV:MTCO1，复合体V:ATP5A）和VDAC1的代表性照片，sCJD分子亚型VV2（中排）和MM1（下排）。MM1和VV2（+：阳性神经元，#：缺陷神经元）中均观察到MRC缺陷的证据。比例尺：50 微米。b条散点图显示了颞皮质中缺陷神经元的比例。每个点代表每个患有sCJD（VV2或MM1）或对照的个体每个呼吸复合体中缺陷神经元的平均百分比。条形图显示平均值和95%置信区间

图5
神经病理学与颞叶皮层复杂I缺陷相关。临床病理变量与MRC缺陷的相关图，以复合物I（NDUFB8）为例。真空和PrP^供应链-CA4/CA3和颞皮质的免疫反应与胶质增生症相关(一). 空泡化、胶质增生和PrP^供应链-免疫反应与颞皮质线粒体复合物I缺乏相关(b条)而不是CA4/CA3的海马区(**c（c）**)

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1. Parchi P、Castellani R、Capellia S等。散发性克雅氏病表型变异的分子基础。Ann Neurol公司。1996;39:767–778. doi:10.1002/ana.410390613。-内政部-公共医学
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[3] Ironside JW、Ritchie DL、Head MW、朊病毒疾病。Handb临床神经学。2017;145:393–403. doi:10.1016/B978-0-12-802395-2.00028-6。-内政部-公共医学

[4] Ironside JW、Ritchie DL、Head MW、朊病毒疾病。Handb临床神经学。2017;145:393–403. doi:10.1016/B978-0-12-802395-2.00028-6。-内政部-公共医学

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[7] Parchi P、Strammello R、Giese A等。散发性人类朊病毒病的表型变异及其分子基础：过去、现在和未来。神经病理学学报。2011;121:91–112. doi:10.1007/s00401-010-0779-6。-内政部-公共医学

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[9] Parchi P，Giese A，Capellari S等。基于300名受试者的分子和表型分析的散发性克雅氏病分类。Ann Neurol公司。1999;46:224–233. doi:10.1002/1531-8249（199908）46:2<224:：AID-ANA12>3.0.订单；2位。-内政部-公共医学

[10] Parchi P，Giese A，Capellari S等。基于300名受试者的分子和表型分析的散发性克雅氏病分类。Ann Neurol公司。1999;46:224–233. doi:10.1002/1531-8249（199908）46:2<224:：AID-ANA12>3.0.订单；2位。-内政部-公共医学

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