Locus coeruleus norepinephrine activity mediates sensory-evoked awakenings from sleep

doi:10.1126/sciadv.aaz4232

.2020年4月8日；6（15）：eaaz4232。

doi:10.1126/sciadv.aaz4232。 eCollection 2020年4月。

蓝斑去甲肾上腺素活性介导感觉诱发的睡眠觉醒

附属公司

¹以色列特拉维夫特拉维夫大学萨克勒医学院生理学和药理学系。
²以色列特拉维夫特拉维夫大学萨格尔神经科学学院。
^三英国布里斯托尔大学生理学、药理学和神经科学学院，布里斯托尔BS8 1TD。
⁴巴斯克大学医学与护理学院药理学系（UPV/EHU），48940 Leioa，西班牙。
⁵神经变性疾病小组，Biocruces-Bizkaia健康研究所，48903 Barakaldo，西班牙。
⁶以色列耶路撒冷希伯来大学哈达萨医学院哈达萨希伯来大学医学中心麻醉学和危重症医学系。
⁷法国蒙彼利埃国家科学院蒙彼利耶蒙彼利尔大学盖恩蒂克研究所。
⁸以色列Rehovot Weizmann科学研究所神经生物学系。
⁹英国布里斯托尔大学医院麻醉科，布里斯托尔BS2 8HW。
¹⁰以色列特拉维夫64239 Tel-Avi Sourasky医疗中心功能神经生理学和睡眠研究实验室。

PMID： 32285002
预防性维修识别码： PMC7141817号
内政部： 10.1126/sciadv.aaz4232号

蓝斑去甲肾上腺素活性介导感觉诱发的睡眠觉醒

汉娜·哈亚特等。科技进步. 2020.

.2020年4月8日；6（15）：eaaz4232。

doi:10.1126/sciadv.aaz4232。 eCollection 2020年4月。

附属公司

¹以色列特拉维夫特拉维夫大学萨克勒医学院生理学和药理学系。
²以色列特拉维夫特拉维夫大学萨格尔神经科学学院。
^三英国布里斯托尔大学生理学、药理学和神经科学学院，布里斯托尔BS8 1TD。
⁴巴斯克大学医学与护理学院药理学系（UPV/EHU），48940 Leioa，西班牙。
⁵神经变性疾病小组，Biocruces-Bizkaia健康研究所，48903 Barakaldo，西班牙。
⁶以色列耶路撒冷哈达萨希伯莱大学医学中心哈达萨医学院麻醉和危重病护理医学系。
⁷法国蒙彼利埃国家科学院蒙彼利耶蒙彼利尔大学盖恩蒂克研究所。
⁸以色列Rehovot Weizmann科学研究所神经生物学系。
⁹英国布里斯托尔大学医院麻醉科，布里斯托尔BS2 8HW。
¹⁰以色列特拉维夫64239 Tel-Avi Sourasky医疗中心功能神经生理学和睡眠研究实验室。

PMID： 32285002
预防性维修识别码： PMC7141817号
内政部： 10.1126/sciadv.aaz4232号

摘要

睡眠的一个决定性特征是对外部刺激的反应性降低，但调节感觉诱发觉醒的机制尚不清楚。我们假设睡眠中蓝斑去甲肾上腺素（NE）活性降低介导无反应性，其作用促进感觉诱发的觉醒。我们使用电生理、行为、药理和光遗传学技术以及听觉刺激对行为自由的大鼠进行了测试。我们发现，NE信号的系统性减少降低了声音唤醒（SEA）的概率。睡眠期间补益性LC活动的水平预计会出现SEA。视基因LC激活促进唤醒，如睡眠-睡眠转换、脑电图失同步和瞳孔扩张。声音呈现前的最小LC激发增加了SEA概率。使用体靶向阴离子传导通道视紫红质（stGtACR2）的光生LC沉默抑制LC尖峰和瞳孔收缩。短时间的LC光学扫描降低了SEA的概率。因此，LC-NE活性决定了感觉诱发觉醒的可能性，睡眠中LC-NE的减少是调节行为无反应性的关键因素。

PubMed免责声明

数字

**图1。较低的NE信令降低了来自NREM睡眠的SEA的概率。**
(A类)在NREM睡眠（左）和REM睡眠（右）中，典型的EEG和EMG轨迹显示听觉刺激（4-kHz纯音，1-s持续时间；橙色条）后立即唤醒（顶部）和维持睡眠（底部）。(B类)NREM睡眠（紫色）和REM睡眠（深蓝色）中唤醒概率（%）与声强的函数关系。灰色圆圈显示单个主题数据(n个=4只大鼠）。(C类)大鼠觉醒阈值实验的实验装置示意图（每次持续约12小时，在灯光开启期间，平均每105秒出现约400个音调点）。声音从顶部的扬声器间歇性发出，而动物则通过脑电图、肌电图和视频进行持续监测。在药理学实验中，NE药物在开灯（上午10:00）腹膜内注射。(D类)服用脱脒（α2激动剂，低NE；绿色）、育亨宾（α2拮抗剂，高NE；蓝色）或生理盐水（灰色）后，NREM睡眠中醒来的概率（%）与声强有关。注意，NE越低，唤醒概率越低。双向重复测量（RM）方差分析，然后是事后t吨用错误发现率（FDR）纠正的测试**P（P）*<0.05和***P（P）*<0.01英寸n个=6只大鼠。

**图2。在NREM睡眠的SEA之前，基线紧张性LC活动较高。**
**（A）**实验期间记录了两个具有代表性的LC簇。左：单元簇动作电位波形。右图：对应光栅图和刺激周时间直方图（PSTH），以响应轻麻醉下的脚趾夹伤。**（B）**LC集群的平均自发放电率(n个=16，来自三只大鼠），在不同的睡眠状态下，进行单因素RM方差分析，然后进行事后FDR校正t吨测试(****P（P）*<0.001和**P（P）*< 0.05).（C）16个LC神经元中有9个对声音的时相LC反应（发声后0至100毫秒）表现出听觉诱发放电作为警戒状态的一种功能。平均值±SEMn个=9个聚类，单因素RM方差分析，然后进行事后FDR校正t检验**P（P）*<0.05和***P（P）*< 0.01.（D）NREM睡眠期间的代表性听觉诱发多单元（MU）发射（光栅和PSTH）。左图：试验之后觉醒。右图：试验后保持睡眠。水平橙色条显示1-s色调刺激。**（E）**清醒前（浅紫色）和持续睡眠（深紫色）试验中NREM睡眠期间基线LC活动的量化。数据代表平均值±SEM(***P（P）*<0.01，成对t吨测试；n个=16个神经元簇，平均每个簇84个试验，n个=3只大鼠）。注意，醒来前的基线活动显著增加（与保持睡眠相比增加了51.37%）。

**图3。LC神经元的特异和有效的光遗传激发。**
(A类)单侧LC注入和光纤植入示意图。(B类)LC神经元中ChR2-mCherry的特异性表达：显示CAV2-PRS-ChR2-m Cherry表达的典型冠状图像（左栏，红色），TH标记⁺神经元（中栏，绿色）及其覆盖层（右栏，黄色）。上图：冠状切片中的整体表达；中间：LC周围的表达；底部：中间一行标记的方框区域中单元格的放大图像。箭头表示神经元显示共表达。(C类)上图：典型的脑电图和肌电图记录显示，在强烈的视基因LC激活（10赫兹，90毫秒脉冲，10秒刺激）后，NREM睡眠立即苏醒。下图：LC激活后的典型脑电频谱图（左下）与无激光刺激（右下）。(D类)同时记录两个LC神经元的代表性记录。插图显示了动作电位波形，而光栅图和PSTH显示了对侧和同侧脚趾夹伤的典型双相反应。(E类)顶部：响应1 Hz开/关激光刺激，同时记录的两个相同通道的代表性高通滤波（>300 Hz）记录道。中间和底部：光栅图和底部迹线神经元的PSTH。(F类)与（E）中的5 Hz刺激相同（脉冲持续时间，10 ms）。(克)对于10Hz（脉冲持续时间，10ms）的激光刺激，与（E）中相同。(**H（H）**)激光诱发放电率是光强（左侧；1s刺激）、脉冲持续时间（中间；5 Hz）或刺激频率（右侧；脉冲持续时间，10 ms）的函数。(我)与基线相比，1s激光照射后LC发射率显著增加(****P（P）*<0.001，成对t吨测试；n个=来自两只大鼠的7个神经元簇，平均每单位37次试验）。(J型)LC视基因诱导瞳孔扩张的典型单一试验示例。上图：3s激光照射之前和期间的视频图像和瞳孔大小估计（红色轮廓）（10脉冲/s，90ms脉冲持续时间）。(**K（K）**)在每只动物的五种脉冲持续时间条件下（10到90 ms，浅蓝色到深蓝色），瞳孔大小增加15秒（相对于基线）。(**L（左）**)瞳孔尺寸随激光脉冲宽度增加的汇总数据（平均值±SEM）(***P（P）*<0.01和**P（P）*<0.05，Wilcoxon试验）n个=6只大鼠（ChR-mCherry；蓝色）和n个=6只对照大鼠（mCherry；灰色）。每个脉冲持续时间条件下进行5到15次试验。

**图4。最小的光遗传LC激发增加了SEA的概率。**
**（A）**左图：LC视基因激活唤醒阈值实验中三种条件的示意图：仅呈现声音（S）、蓝色激光刺激背景下的声音（SL）和仅蓝色激光（L）。右图：结合LC光遗传学的大鼠觉醒阈值实验的实验环节示意图（每次实验持续约12小时，在灯光开启期间，平均每55秒出现数百个音调点）。**（B）**注射CAV-PRS-ChR2-m樱桃（蓝色，n个=8只大鼠）或对照mCherry（灰色，n个=6只大鼠）。分割SL条的黄色水平线表示声音和激光刺激的预期独立效果（材料和方法）。不另作说明，不重要。**（C）**与（B）中注射CAV-PRS-ChR2-m樱桃（蓝色，n个=6只大鼠）或对照组mCherry(n个=6只大鼠；灰色）***P（P）*<0.01和**P（P）*<0.05，成对t吨用FDR校正的测试（参见图S2中的激光频率参数）。平均而言，每节课和每种情况（SL/S/SL），n个=在NREM睡眠期间进行了68次试验，并且n个=21次试验发生在REM睡眠期间。

**图5。LC神经元的特异性和有效的光遗传抑制。**
(A类)双侧LC注射和光纤植入示意图（顶部）和LC神经元中stGtACR2-fRed的特异表达（底部）：显示CAV2-PRS-stGtACR2-fRed表达的典型冠状图像（左栏，红色），DBH标记⁺神经元（中柱，绿色）及其覆盖层（右柱，黄色）。(B类)桥脑片LC神经元的全细胞电流灯记录(n个=10只大鼠，每只大鼠1至3个神经元），显示电流注射诱发的尖峰放电被短暂的光脉冲（473 nm，200 ms x 4 mW）阻止，以激活stGtACR2，这是从转导LC神经元的记录中可以看到的沉默效应（175 pA脉冲响应数据；*P（P）*=0.002，Wilcoxon配对；n个=10个神经元），而在同一切片中未转导的LC神经元中未观察到光的影响(n个=7个神经元）。(C类)来自同一CAV2-PRS-stGtACR2-fRed转基因大鼠的两个神经元簇记录的代表性数据。（左）动作电位波形，（中）光栅图和对不同激光持续时间（蓝色、200、1000和5000 ms）的抑制反应的PSTH，以及（右）LC神经元对对侧脚趾夹伤具有典型的双相反应，通过同时照明消除。(D类)条形图显示激光照射1s后LC神经元的放电率显著降低(n个=两只大鼠的13个单位；平均每单位9次试验****P（P）*<0.001，成对t吨测试）。(E类)激光照射3s（左）和10s（右）期间的代表性瞳孔大小轨迹（灰线表示单个试验，黑线表示试验的平均值）。(F类)条形图显示当LC以持续时间依赖的方式沉默时，瞳孔明显收缩（stGtACR2为蓝色，n个=6只大鼠；控制mCherry为灰色，n个=5只大鼠，每种激光持续时间条件下5至15次试验）**P（P）*<0.05，Wilcoxon检验。

**图6。光生LC沉默降低了SEA的概率。**
**（A）**LC视觉刺激阈值实验中三种条件的示意图。顶部：仅显示声音（S）（85-dB SPL）；中：与激光刺激（SL）同时播放相同的声音；底部：激光开始后2秒播放相同的声音（SafterL）。激光持续时间为5s。**（B）**表达stGtACR2-fRed（蓝色，n个=6只大鼠）和mCherry对照组（灰色，n个=5只大鼠）处于NREM睡眠（左）和REM睡眠（右）(**P（P）*<0.05和***P（P）*<0.01，成对t吨测试）。**（C）**每只表达stGtACR2-fRed的大鼠每次从NREM睡眠中醒来的概率。平均而言，每次治疗和每种情况下（S/SL/SafterL），在NREM睡眠期间有71个试验，在REM睡眠期间有20个试验。

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