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。2020年3月26日；11(12):3667-3674.
doi:10.7150/jca.42850。 eCollection 2020。

环氧合酶-2通过EGFR/PI3K/AKT轴介导非小细胞肺癌对吉非替尼耐药

秦凤登 1, 齐玉芳 1, 仙秀记 1, 宋文洲 1
附属公司

环氧合酶-2通过EGFR/PI3K/AKT轴介导非小细胞肺癌对吉非替尼耐药

秦凤登等。 J癌症。 。

摘要

吉非替尼是EGFR的有效抑制剂，是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的一线治疗药物。然而，非小细胞肺癌患者容易通过尚未明确的耐药机制发展获得性耐药。在此，我们研究了COX-2在非小细胞肺癌细胞吉非替尼耐药过程中的作用，并揭示了其潜在的作用机制。我们报告了耐吉非替尼的非小细胞肺癌组织和细胞中COX-2的上调，这与预后不良有关。体外非小细胞肺癌细胞（PC9/GR）的检测表明，COX-2通过影响P-gp、MRP1和BCRP，以及癌细胞迁移和侵袭，促进非小细胞肝癌细胞对吉非替尼的耐药性。体内，COX-2沉默可以抑制肿瘤生长。我们发现COX-2的过度表达增强了MMP-2、MMP-7和MMP-9的转录，MMP-9介导PI3K-AKT激活。总之，我们证明COX-2通过与EGFR和PI3K-AKT轴的相互作用介导非小细胞肺癌细胞对吉非替尼的耐药性。这突出表明COX-2是非小细胞肺癌的一个新的分子靶点。

关键词：环氧化酶-2；EGFR；PI3K-AKT；吉非替尼抗性；非小细胞肺癌。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：作者声明不存在竞争利益。

数字

图1
图1
COX-2在非小细胞肺癌组织中过度表达，与患者预后不良相关。（A）通过qRT-PCR分析在32对非小细胞肺癌组织中评估COX-2 mRNA。（B） C类非小细胞肺癌患者中的OX-2 mRNA水平显示吉非替尼耐药与吉非替宁敏感患者。（C）通过qRT-PCR分析非小细胞肺癌细胞与对照细胞中COX-2 mRNA的表达。（平均值±SEM，p≤0.05）。（D）非小细胞肺癌细胞与正常细胞中COX-2蛋白的表达。（E）PC9/GR（吉非替尼耐药）和原始PC9细胞中COX-2 mRNA和蛋白的表达。（F）根据通过GEPIA评估的COX-2表达的OS。采用双侧对数秩检验确定p值。
图2
图2
COX-2促进吉非替尼化疗耐药和NSCLC细胞的转移表型。（A）RT-qPCR显示经吉非替尼处理的PC9细胞中COX-2表达。（B-C）PC9细胞过表达FLAG-COX-2或在PC9细胞中沉默COX-2表达（KD，shCOX-2#1，#2）（PC9/GR）。数据为平均值±SEM。（D）PC9与PC9/GR细胞中吉非替尼的细胞活力评估和IC50。通过方差分析比较数据。（E）Transwell分析显示PC9和PC9/GR细胞侵袭。数据通过Student t检验进行比较。（F）通过RT-qPCR评估P-gp、MRP1和BCRP的表达。数据通过Student t检验进行比较。（G-H）异种移植试验用于评估皮下注射PC9细胞的小鼠的肿瘤体积和重量。数据为平均值±SEM。数据通过ANOVA评估进行比较。
图3
图3
COX-2通过PI3K-AKT信号传导影响肿瘤细胞MMPs的表达。（A）波形蛋白、E钙粘蛋白和N钙粘蛋白的表达由WB评估。（B）WB分析所示细胞系中MMP的表达。将GAPDH作为对照进行检测。（C）WB评估所示细胞中的p-AKT、p-STAT3、p-JAK2和p-p38水平。GAPDH被视为一种负荷控制。（D） 相对所示基质金属蛋白酶的mRNA表达。数据为平均值±SEM，通过Student t检验进行比较。（E）PI3K活性和（F）PTEN在指定细胞系上的表达。GAPDH被视为一种负荷控制。（G）与COX-2 siRNA和/或AKT过表达质粒共同转染的PC9/GR细胞中吉非替尼的IC50。数据通过单向方差分析进行比较。（H）迁移和入侵分析。数据是通过学生t检验比较的平均值±SEM。
图4
图4
COX-2-EGFR结合导致PI3K/AKT激活。（A-B）用EGF或HGF处理细胞（B）对指定的时间点进行WB，并对指定的蛋白质进行WB。（C）用HA-EGFR、FLAG-COX-2或空载体对照转染的PC9细胞的Co-Ip测定。（D）用EGF刺激细胞0或15分钟，并按所述进行WB分析。
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