Cardiac remodeling secondary to chronic volume overload is attenuated by a novel MMP9/2 blocking antibody

doi:10.1371/journal.pone.0231202

.2020年4月9日；15（4）：e0231202。

doi:10.1371/journal.pone.0231202。 eCollection 2020。

新型MMP9/2阻断抗体可减轻慢性容量超负荷引起的心脏重塑

附属公司

¹以色列特拉维夫Sourasky医疗中心心血管研究实验室。
²以色列Tel-Avv大学萨克勒医学院。
^三以色列Rehovot Weizmann科学研究所生物监管部。

PMID： 32271823
预防性维修识别码： PMC7145114号
内政部： 10.1371/journal.pone.0231202

新型MMP9/2阻断抗体可减轻慢性容量超负荷引起的心脏重塑

莉娜·科恩等。公共科学图书馆一号. 2020.

.2020年4月9日；15（4）：e0231202。

doi:10.1371/journal.pone.0231202。 eCollection 2020。

附属公司

¹以色列特拉维夫Sourasky医疗中心心血管研究实验室。
²以色列Tel-Avv大学萨克勒医学院。
^三以色列雷霍沃特魏茨曼科学研究所生物调控系。

PMID： 32271823
预防性维修识别码： PMC7145114号
内政部： 10.1371/journal.pone.0231202

勘误表in

纠正：一种新型MMP9/2阻断抗体可减轻慢性容量过载引起的心脏重塑。
Cohen L、Sagi I、Bigelman E、Solomonov I、Aloshin A、Ben-Shoshan J、Pasmanik-Chor M、Rozenbaum Z、Keren G、Entin-Meer M。 Cohen L等人。公共科学图书馆一号。2020年10月22日；15（10）：e0241419。doi:10.1371/journal.pone.0241419。eCollection 2020。公共科学图书馆一号。2020 PMID：33091090 免费PMC文章。

摘要

目标：单克隆抗体衍生物具有较高的基质金属蛋白酶（MMP）活性位点特异性，是治疗各种疾病的理想药物。我们研究了一种新型抗体SDS3在慢性容量超负荷（VO）小鼠心室重塑过程中特异性识别MMP9/2成熟活性位点的作用。

方法：通过在10至12周龄C57BL雄性小鼠中制造主动脉腔瘘（ACF）来诱导VO。通过腹腔注射（ip）每周两次给VO诱导的小鼠注射载体对照物（PBS）或SDS3。通过超声心动图评估基线（第1天）和终点（第30天）之间心脏参数的相对变化。通过Masson’s三色、小麦胚芽凝集素（WGA）和CD45的心脏染色，分别检测SDS3治疗对心脏纤维化、心肌细胞体积和心脏炎症的影响。用ELISA法检测SDS3处理和不处理时血清TNFα和IL-6水平。

结果：与给药动物相比，SDS3显著降低了心脏扩张、左心室重量和心肌细胞肥大。抗体还将ACF动物的心身重量比降低到与对照组相当的数值。有趣的是，SDS3组的心脏炎症和促炎细胞因子的产生显著减少，表明MMP9/2在组织重塑中的调节作用，可能是通过肿瘤坏死因子α（TNFα）的激活。此外，在ACF动物中观察到与线粒体功能相关的蛋白表达的显著变化，这些变化在SDS3治疗后得到逆转。

结论：数据表明，SDS3阻断MMP9/2可通过三条潜在途径减轻与慢性VO相关的心肌重塑：下调细胞外基质蛋白水解酶裂解，减少心脏炎症反应，保护心肌线粒体结构和功能。

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没有作者有相互竞争的兴趣

数字

**图1。ACF小鼠的心脏扩张。**
（A）术后一天腔静脉的局部氧分压和氧饱和度（每组6只小鼠）。（B）术后四周的Masson三色染色心脏横切面（代表性抓图）。比例尺：1 mm。（C）相同动物的典型超声心动图M型图像。（D）根据质谱分析，假手术和ACF动物心脏切片中胶原蛋白的表达谱。色阶范围从蓝色（减少表达）到红色（诱导表达）。（E）假心脏和ACF心脏分离线粒体中的细胞色素C氧化酶活性（每组5个）。数据以平均值±SEM表示**P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01; ****P（P）*< 0.001.

**图2。经SDS3抗体治疗的ACF动物的形态学和细胞变化。**
（A）左图：心脏形态的代表性捕捉；右侧面板：假手术组（n=6）、PBS治疗的ACF组（n=6）和SDS3治疗的ACF组的心体重比变化(n个= 9). （B）左侧面板：代表性的Masson毛发染色组织切片；右侧面板：纤维化量化百分比（n=5/每组）。（C）左面板：用WGA染色的左心室肌细胞横截面的代表性图片。右侧面板：横截面积（CSA）量化（n=3-4/组）。比例尺：100μm。

**图3。使用或不使用SDS3处理MMP9和MMP2的表达和明胶酶活性。**
（A） MMP2和MMP9 mRNA的相对表达（假载体n=6，sham-SDS3 n=6，ACF载体n=6，ACF-SDS3 n=8）和（B）明胶酶活性（假载体n=2，sham-SDS3 n=2，ACF载体n=4，ACF-SDS3 n=4）。数据以平均值±SEM表示；^*=*P（P）*相对于sham+vehicle/sham+SDS3，<0.05，**# =** *P（P）*<0.05（相对于ACF+SDS3）。

**图4。SDS3可减少MMP9/2介导的炎症反应。**
（A） sham-vehicle（n=6）、sham-SDS3（n=8）、ACF-vehicle和ACF-SDS3血清中的TNFα和IL-6浓度。数据以平均值±SEM表示；*=*P（P）*<0.05（相对于sham+载体和sham+SDS3），#=*P（P）*<0.05（相对于ACF+SDS3）。（B）假手术组、车用ACF组和SDS3处理ACF组每个场（16场/只动物）的平均白细胞总数。***P<0.001（相对于假手术组），###P<0.001（相对ACF+SDS3）。（C）左心室切片中CD45表达（绿色）的典型免疫荧光图像。比例尺-25μm。细胞核的Dapi染色用蓝色表示。

图5
LV组织匀浆（B）和线粒体部分裂解物（A，C）中线粒体蛋白的代表性Western blot分析。下部面板显示线粒体蛋白质的量化**P（P）*< 0.05, ***P（P）*<0.01-相对于假手术#*P（P）*<0.05，#T=0.05<*P（P）*<0.1（相对于ACF+SDS3）。n=每组2-3个。

**图6。慢性VO中被SDS3特异性减弱的潜在MMP-9/2活性的示意图概述。**

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1. Kehat I，Molkentin法学博士。病理生理刺激期间心脏重塑的分子途径。循环。2010;122(25):2727–35. 10.1161/循环AHA.110.942268-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Mohamed BA、Schnelle M、Khadjeh S、Lbik D、Herwig M、Linke WA等。长期体积过载的分子和结构转换机制。Eur J心脏衰竭。2016;18(4):362–71. 10.1002/ejhf.465-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Nkomo VT、Gardin JM、Skelton TN、Gottdiener JS、Scott CG、Enriquez-Sarano M.瓣膜性心脏病的负担：一项基于人群的研究。《柳叶刀》。2006;368(9540):1005–11.-公共医学
1. Finkelstein A，Keren G，Banai S.经皮心脏瓣膜主动脉瓣植入术治疗严重主动脉瓣狭窄和瓣下离散型主动脉瓣下狭窄及间隔肥大。导管和心血管介入。75（5）：801–3。10.1002/ccd.22318-内政部-公共医学

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[1] Brower GL、Henegar JR、Janicki JS。慢性容量过载大鼠左心室重构和功能的时间评估。美国生理学杂志。1996;271（5第2部分）：H2071–8。-公共医学

[2] Brower GL、Henegar JR、Janicki JS。慢性容量过载大鼠左心室重构和功能的时间评估。美国生理学杂志。1996;271（5第2部分）：H2071–8。-公共医学

[3] Kehat I，Molkentin法学博士。病理生理刺激期间心脏重塑的分子途径。循环。2010;122(25):2727–35. 10.1161/循环AHA.110.942268-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[4] Kehat I，Molkentin法学博士。病理生理刺激期间心脏重塑的分子途径。循环。2010;122(25):2727–35. 10.1161/循环AHA.110.942268-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[5] Mohamed BA、Schnelle M、Khadjeh S、Lbik D、Herwig M、Linke WA等。长期体积过载的分子和结构转换机制。Eur J心脏衰竭。2016;18(4):362–71. 10.1002/ejhf.465-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Mohamed BA、Schnelle M、Khadjeh S、Lbik D、Herwig M、Linke WA等。长期体积过载的分子和结构转换机制。Eur J心脏衰竭。2016;18(4):362–71. 10.1002/ejhf.465-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Nkomo VT、Gardin JM、Skelton TN、Gottdiener JS、Scott CG、Enriquez-Sarano M.瓣膜性心脏病的负担：一项基于人群的研究。《柳叶刀》。2006;368(9540):1005–11.-公共医学

[8] Nkomo VT、Gardin JM、Skelton TN、Gottdiener JS、Scott CG、Enriquez-Sarano M.瓣膜性心脏病的负担：一项基于人群的研究。《柳叶刀》。2006;368(9540):1005–11.-公共医学

[9] Finkelstein A，Keren G，Banai S.经皮心脏瓣膜主动脉瓣植入术治疗严重主动脉瓣狭窄和瓣下离散型主动脉瓣下狭窄及间隔肥大。导管和心血管介入。75（5）：801–3。10.1002/ccd.22318-内政部-公共医学

[10] Finkelstein A，Keren G，Banai S.经皮心脏瓣膜主动脉瓣植入术治疗严重主动脉瓣狭窄和瓣下离散型主动脉瓣下狭窄及间隔肥大。导管和心血管介入。75（5）：801–3。10.1002/ccd.22318-内政部-公共医学

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