Ligustrazine reverts anthracycline chemotherapy resistance of human breast cancer by inhibiting JAK2/STAT3 signaling and decreasing fibrinogen gamma chain (FGG) expression

.2020年3月1日；10(3):939-952.

eCollection 2020。

川芎嗪通过抑制JAK2/STAT3信号转导和降低纤维蛋白原γ链（FGG）表达逆转人乳腺癌蒽环类化疗耐药

刘玉林¹, 泽宣炎², 于霞¹, 谢小叶^三, Kai Zhou公司², 李立旭¹, 阎龙石^三, 王强（Qiang Wang）^1 三, 京旺碧^三

附属公司

¹中国人民解放军青岛海军971医院临床实验室，266071。
²中国重庆陆军医科大学西南医院病理与西南肿瘤中心研究所，邮编：400038。
^三济南解放军960医院肿瘤科，中国济南250031。

PMID： 32266101
预防性维修识别码：项目管理委员会7136924

川芎嗪通过抑制JAK2/STAT3信号转导和降低纤维蛋白原γ链（FGG）表达逆转人乳腺癌蒽环类化疗耐药

刘玉林等。美国癌症研究杂志. 2020.

.2020年3月1日；10(3):939-952.

eCollection 2020。

作者

刘玉林¹, 泽宣炎², 于霞¹, 谢晓叶^三, Kai Zhou公司², 李立旭¹, 严龙石^三, 王强（Qiang Wang）^1 三, 京旺碧^三

附属公司

¹中国人民解放军青岛海军971医院临床实验室，266071。
²中国重庆陆军医科大学西南医院病理与西南肿瘤中心研究所，邮编：400038。
^三济南解放军960医院肿瘤科，中国济南250031。

PMID： 32266101
预防性维修识别码：项目管理委员会7136924

摘要

化疗耐药性是乳腺癌治疗面临的主要挑战。为了开发新的乳腺癌化疗增敏剂，有必要阐明蒽环类药物耐药的机制。本研究探讨川芎嗪（TMP）对乳腺癌细胞蒽环类耐药的逆转作用及其相关机制。还分析了乳腺癌组织中纤维蛋白原γ链（FGG）表达的临床意义。我们提供了证据表明，乳腺癌细胞衍生的FGG参与了乳腺癌蒽环类化疗耐药。此外，TMP通过抑制JAK2/STAT3信号传导和降低FGG表达，逆转了表柔比星耐药性。同时，在TMP治疗的耐药乳腺癌细胞中观察到癌干细胞的清除。临床分析表明，表达FGG的乳腺癌患者对蒽环类化疗的反应极低，生存率低。我们的数据共同表明，FGG是乳腺癌患者蒽环类化疗的一个独立有害因素。TMP是一种新型的化学增敏剂，用于FGG诱导的蒽环类药物在乳腺癌治疗中的耐药性。

关键词：JAK2/STAT3通路；川芎嗪；蒽环类；乳腺癌；化疗耐药；纤维蛋白原γ链。

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没有。

数字

图1
乳腺癌中FGG水平升高与蒽环类化疗耐药性相关。A.收集405例乳腺癌患者术前血清纤维蛋白原水平。纤维蛋白原水平高（>3.00 g/L）的患者蒽环类化疗耐药率高于纤维蛋白原低的患者（P<0.001）。B.蒽环类化疗耐药患者的纤维蛋白原水平高于有效患者（P<0.001）。C.从TCGA数据中分析1088例乳腺癌组织中纤维蛋白原三个分离链FGA、FGB和FGG的mRNA水平。D.利用TCGA数据分析FGG阳性患者和阴性患者之间疾病进展的比较。FGG mRNA表达阳性患者的疾病进展增加。P=0.005。E.用Western blot检测EPI耐药MCF7细胞（MCF7/EP vs.亲本）中FGG的蛋白水平。β-肌动蛋白作为负载对照。F.通过qRT-PCR分析测定MCF7/EP与亲代细胞之间FGG mRNA水平的比较。以β-actin为对照。

图2
FGG通过蒽环类药物治疗促进乳腺癌细胞存活和增殖*在体外*和体内A.用MCF7和T47D细胞进行FGG过度表达。用Western blot检测感染人乳腺癌细胞的FGG蛋白水平。β-actin作为负荷对照。B.MCF7-FGG/-载体细胞用梯度浓度的EPI处理。采用CCK-8分析测定感染细胞的IC50，并用GraphPad Prism非线性回归模型进行分析。在MCF7-FGG和T47D-FGG细胞中测量C和D细胞的存活率，并用3.0μM EPI处理对照细胞72小时。用感染的MCF7和T47D细胞进行了E.细胞克隆形成分析，结果显示细胞克隆数比相应的对照细胞增加。F.感染MCF7和T47D细胞克隆形成的代表性图像，在培养14天后拍摄。G.接种感染MCF7细胞的异种细胞，并在体积约为100 mm时用EPI培养基（5 mg/kg EPI每3天一次）处理^三用指定日期内肿瘤大小的平均体积记录肿瘤体积。在15天的治疗后，采集并想象异种移植物。Bar=1 cm。比较两组之间的肿瘤重量。数据表示平均值±标准偏差。*P<0.05。

图3
TMP降低FGG表达并逆转乳腺癌细胞对蒽环类药物的耐药性。（A）用TMP梯度浓度处理MCF7/EP细胞48 h。用qRT-PCR测定FGG mRNA水平。以β-actin为对照。（B）用CCK-8法检测MCF7/EP细胞的活性。用EPI（3μM）联合处理MCF7/EP细胞，并指示TMP浓度60h。（C）检测不同处理（EPI（2μM）+载体、EPI（4μM）+TMP（50或100μM））MCF7/EP细胞凋亡。用流式细胞仪检测细胞凋亡情况，采用碘丙酸和膜联蛋白V染色。（D）联合治疗组或仅EPI组MCF7/EP细胞凋亡的统计如（C）所述。（E）用caspase-3活性测定试剂盒通过pNA浓度测定caspase-3的活性。（F）用蛋白质印迹分析TMP处理的MCF7/EP细胞中的凋亡相关蛋白（裂解的PARP、Bcl-2和Bcl-xL）。β-actin作为负荷对照。（G） EPI加/不加TMP处理的MCF7/EP细胞的异种移植生长。在治疗后记录肿瘤体积，以及指定日期的平均肿瘤体积。（H）经过15天的治疗后，收集并想象异种移植物。比较各组肿瘤重量。Bar=1 cm。数据表示平均值±标准偏差。*P<0.05。

图4
TMP消除蒽环类耐药乳腺癌细胞的癌干细胞。A.将单个MCF7/EP细胞连续种植在悬浮培养系统中，用50μM TMP处理7天。7日拍摄到了具有代表性的乳房图像^第个天。B.在第7天统计并比较不同组之间的哺乳动物数量^第个天。用不同浓度的TMP处理C.MCF7/EP细胞48 h。对ALDH1进行流式细胞术分析^高的不同处理的细胞百分比。D.MCF7/EP-ALDH1^高的对细胞进行分类，进行细胞活性抑制分析。FACS分选的细胞用联合EPI和指示浓度的TMP处理48小时。数据表示平均值±SD。*P<0.01。用EPI和TMP（50μM）联合或仅用EPI处理E和F.MCF7/EP细胞48小时。将连续稀释的细胞植入裸鼠乳腺脂肪垫中进行异种移植（每组6个）。用极限稀释分析法分析肿瘤起始数。G.用TMP处理的MCF7/EP细胞的异种移植物进行Bcl-2、Ki67、ALDH1A1和p-STAT3的IHC染色。比例尺，20μm。

图5
TMP通过抑制JAK2/STAT3通路降低乳腺癌细胞中FGG的表达。（A）采用CCK-8分析法检测EPI和TMP联合处理的MCF7-FGG细胞60 h的细胞活力。（B）流式细胞术分析ALDH1的百分比^高的用TMP（0、50、100μM）处理MCF7-FGG细胞48小时。（C）Western blot检测磷酸化JAK2和STAT3、Oncostatin M在载体、EPI或EPI+TMP处理MCF7/EP细胞48小时内的表达。（D）用3.0μM EPI处理MCF7-FGG/-载体细胞48小时。Western blot分析磷酸化JAK2和STAT3的表达，Oncostatin M（E）MCF7细胞感染组分活化的STAT3（STAT3-C）。Western blot分析EPI或TMP（50μM）联合处理的细胞中FGG的表达。β-actin作为负荷对照。（F）流式细胞仪检测表明，STAT3-C联合TMP和EPI治疗有效地挽救了MCF7细胞。（G）如（F）所述，比较不同治疗组的细胞凋亡。（H）用CCK-8法检测STAT3-C感染细胞的细胞增殖，并用EPI和TMP联合治疗。数据表示三个独立实验的平均值±SD*P<0.05。

图6
FGG表达升高与乳腺癌预后不良相关。A.乳腺癌组织中FGG的免疫组织化学染色。显示了FGG的典型IHC染色图像。棒材，100μm。比较FGG阳性和阴性患者的血浆纤维蛋白原水平。C和D.Kaplan-Meier分析显示FGG阳性患者的总生存率和无病生存率显著低于阴性患者（分别P<0.001）。E和F.Kaplan-Meier分析显示，FGG mRNA阳性患者的总生存率和无病生存率明显低于TCGA数据阴性患者（分别为P=0.002和P<0.001）。

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