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.2020年5月；19(5):3289-3299.
doi:10.3892/etm.2020.8580。 Epub 2020年3月6日。

塞来昔布是一种选择性COX-2抑制剂，在小鼠模型中显著降低了他莫昔芬诱导的子宫腺肌病的严重程度

金志兴 1 2 三, 吴晓怡 2, 刘海鸥 1 2 三, 徐从建 1 2 三
附属公司

塞来昔布是一种选择性COX-2抑制剂，在小鼠模型中显著降低了他莫昔芬诱导的子宫腺肌病的严重程度

金志兴等。 实验治疗学. 2020年5月.

摘要

本研究的目的是评估选择性环氧合酶（COX）-2抑制剂塞来昔布对小鼠子宫腺肌病发展的影响。首次将ICR新生小鼠暴露于三苯氧胺，以建立子宫腺肌病小鼠模型。塞来昔布治疗60天后，使用苏木精和伊红染色评估子宫腺肌病病变的病理形成和子宫肌层浸润深度。为了检测小鼠的热痛调节，从出生后第30天起每隔15天进行一次热板试验。采用免疫组织化学方法评估芳香化酶P450、N-钙粘蛋白、E-钙粘素、COX-2和分化簇31的表达，而采用ELISA分析子宫组织匀浆中的雌激素水平。采用Masson三色染色法评估子宫纤维化程度。塞来昔布治疗显著抑制子宫肌层浸润深度，从而显著降低疾病严重程度。高剂量塞来昔布治疗显著延长热反应潜伏期。塞来昔布治疗后，E-钙粘蛋白的表达显著增加，而N-cadherin的表达显著降低。同时，塞来昔布治疗后纤维化程度也降低。从接受高剂量和低剂量塞来昔布治疗的小鼠子宫组织匀浆中分离出的雌激素浓度较低，芳香化酶P450的表达降低。这些观察结果表明，塞来昔布通过抑制子宫内雌激素的产生、逆转上皮-间质转化和缓解纤维化来减轻子宫腺肌病的严重程度。总之，本研究结果支持塞来昔布（一种选择性COX-2抑制剂）在子宫腺肌病治疗中的潜在应用。

关键词：子宫腺肌病；血管生成；塞来昔布；上皮-间充质转化；雌激素；纤维化。

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数字

图1
图1
在他莫昔芬诱导的子宫腺肌病小鼠模型中，塞来昔布显著降低子宫内膜浸润子宫肌层的深度。（A） 在实验诱导的ICR小鼠模型中对子宫腺肌病进展进行分类，四个等级中的每一个等级由出生后60天来自所有治疗组的相应代表性图像说明，以显示所使用的详细标准。箭头用于显示异位子宫内膜侵入子宫肌层的位置。比例尺，100µm。（B） 出生后第60天使用非甾体抗炎药和塞来昔布治疗后子宫内膜肌层浸润的量化等级。（C） 在指定时间对接受非甾体抗炎药或塞来昔布治疗的小鼠进行热板潜伏期试验。***P<0.001，**P<0.01和*与ADE相比，P<0.05。非甾体抗炎药；ADE，子宫腺肌病。
图2
图2
塞来昔布显著降低子宫中COX-2的表达，治疗60天后通过免疫组织化学染色进行评估。（A） 用非选择性非甾体抗炎药或塞来昔布治疗的小鼠标本中COX-2的代表性免疫组织化学染色图像。比例尺，100µm。（B） 七组子宫中免疫组织化学COX-2染色的定量。***P<0.001，**P<0.01和*与ADE相比，P<0.05。环氧合酶-2；ADE，子宫腺肌病。
图3
图3
塞来昔布显著抑制子宫内雌激素的生成。（A） 用非甾体抗炎药或塞来昔布治疗的小鼠标本中芳香化酶P450的代表性免疫组化染色图像。箭头用于识别异位子宫内膜进入子宫肌层。比例尺，100µm。（B） 七组子宫中芳香化酶P450免疫组化染色的定量。（C） ELISA法测定非甾体抗炎药或塞来昔布治疗60天后子宫组织匀浆中的雌二醇水平。***P<0.001，**P<0.01和*与ADE相比，P<0.05。非甾体抗炎药；ADE，子宫腺肌病。
图4
图4
塞来昔布显著增加子宫腺肌病小鼠子宫中E-cadherin的表达。（A） 非选择性非甾体抗炎药或塞来昔布治疗60天的小鼠标本中E-cadherin的代表性免疫组织化学染色图像。比例尺，100µm。（B） 七组子宫E-cadherin免疫组化染色定量。***P＜0.001，**P<0.01和*与ADE相比，P<0.05。E-cad、E-cadherin；ADE，子宫腺肌病。
图5
图5
塞来昔布显著降低子宫腺肌病小鼠子宫内N-钙粘蛋白的表达，治疗后通过免疫反应染色进行评估。（A） 非选择性非甾体抗炎药或塞来昔布治疗60天的小鼠标本中N-钙粘蛋白的代表性免疫组织化学染色图像。比例尺，100µm。（B） 七组子宫中免疫组织化学N-钙粘蛋白染色的定量。*与ADE相比，P<0.05。N-钙粘蛋白；ADE，子宫腺肌病。
图6
图6
塞来昔布治疗可抑制小鼠子宫腺肌病向纤维化的进展。（A） 非甾体抗炎药或塞来昔布治疗小鼠标本中Masson三色染色的代表性图像。比例尺，100µm。（B） 非甾体抗炎药或塞来昔布治疗后胶原纤维染色定量，以蓝色显示。***P＜0.001**与ADE相比P<0.01。非甾体抗炎药；ADE，子宫腺肌病。
图7
图7
根据CD31免疫反应染色评估，塞来昔布对血管密度无影响。（A） 接受非选择性非甾体抗炎药和塞来昔布治疗的小鼠标本中CD31的代表性免疫组织化学染色图像。比例尺，100µm。（B） 子宫CD31表达的免疫组织化学定量。***P<0.001和*与ADE相比，P<0.05。ADE，子宫腺肌病。MVD，平均血管密度。
图8
图8
塞来昔布抑制E2处理后石川细胞的上皮-间充质转化。（A） 代表性的蛋白质印迹图像和（B）用E2或塞来昔布处理48小时后E-钙粘蛋白、泛细胞角蛋白、波形蛋白表达的相应定量分析。**P<0.01和*与对照组相比，P<0.05。泛细胞角蛋白；E2，雌二醇。
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