DNA methylation and histone acetylation changes to cytochrome P450 2E1 regulation in normal aging and impact on rates of drug metabolism in the liver

doi:10.1007/s11357-020-00181-5

.2020年6月；42（3）：819-832。

doi:10.1007/s11357-020-00181-5。 Epub 2020年3月27日。

正常衰老过程中DNA甲基化和组蛋白乙酰化对细胞色素P450 2E1调节的影响及其对肝脏药物代谢率的影响

附属公司

¹弗吉尼亚联邦大学药学院药物治疗与结果科学系，地址：美国弗吉尼亚州里士满弗吉尼亚医学院校区北12街410号史密斯大厦，邮编：23298-0533。
²美国弗吉尼亚州里士满弗吉尼亚联邦大学医学院生物统计学系。
^三美国弗吉尼亚州里士满弗吉尼亚联邦大学药学院药剂学系。
⁴美国弗吉尼亚州里士满弗吉尼亚联邦大学药学院生物标记物研究和精确医学中心。
⁵弗吉尼亚联邦大学药学院药物治疗与结果科学系，地址：美国弗吉尼亚州里士满弗吉尼亚医学院校区北12街410号史密斯大厦，邮编：23298-0533。jlmcclay@vcu.edu。

PMID： 32221779
预防性维修识别码： PMC7287002号
内政部： 2007年10月17日/11357-020-00181-5

正常衰老过程中DNA甲基化和组蛋白乙酰化对细胞色素P450 2E1调节的影响及其对肝脏药物代谢率的影响

穆罕默德·克伦福尔等。古生物学. 2020年6月.

.2020年6月；42(3):819-832.

doi:10.1007/s11357-020-00181-5。 Epub 2020年3月27日。

附属公司

¹弗吉尼亚联邦大学药学院药物治疗与结果科学系，地址：美国弗吉尼亚州里士满弗吉尼亚医学院校区北12街410号史密斯大厦，邮编：23298-0533。
²美国弗吉尼亚州里士满弗吉尼亚联邦大学医学院生物统计学系。
^三美国弗吉尼亚州里士满弗吉尼亚联邦大学药学院药剂学系。
⁴美国弗吉尼亚州里士满弗吉尼亚联邦大学药学院生物标记物研究和精确医学中心。
⁵弗吉尼亚联邦大学药学院药物治疗与结果科学系，地址：美国弗吉尼亚州里士满弗吉尼亚医学院校区北12街410号史密斯大厦，邮编：23298-0533。jlmcclay@vcu.edu。

PMID： 32221779
预防性维修识别码： PMC7287002号
内政部： 2007年10月17日/11357-020-00181-5

摘要

衰老与肝功能降低有关，这可能会增加老年人药物不良反应的风险。我们假设，与年龄相关的药物代谢相关基因表观遗传调控的变化可能有助于这种效应。我们回顾了已发表的人类血液表观基因组研究，并确定细胞色素P450 2E1（CYP2E1）基因是随着年龄变化表现出表观遗传变化的顶级基因座。为了研究肝脏（药物代谢的主要器官）随年龄的潜在功能变化，我们从美国国家衰老研究所获得了4-32个月大的小鼠的肝组织。我们检测了小鼠Cyp2e1周围的整体DNA甲基化（5-甲基胞嘧啶，5mC）、羟甲基化（5-hydroxymethylcytosine，5hmC）以及局部特异性5mC和组蛋白乙酰化变化。随着年龄的增长，小鼠肝脏在5mC和5hmC内表现出显著的整体下降。此外，在Cyp2e1的两个调节区，5mC随着年龄的增长而显著增加，同时其基因和蛋白质表达减少。在所研究的Cyp2e1的两个调节区中，H3K9ac水平也随年龄变化，而H3K27ac没有变化。为了测试这些表观遗传变化是否与不同的药物代谢率有关，我们测定了CYP2E1特异性探针药物氯唑沙宗在同一肝脏微粒体提取物中的清除率。CYP2E1内在清除与CYP2E1基因座的DNA甲基化和H3K9ac水平有关，但与年龄无关。这表明年龄相关的表观遗传变化可能影响肝脏药物代谢率。未来，表观遗传生物标记物可能被证明有助于指导老年人的给药方案。

关键词：老化；Cyp2e1；DNA甲基化；药物代谢；组蛋白乙酰化；药代动力学。

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数字

图1
显示人类转录起始位点（TSS）和上游调控区域的插图*CYP2E1型*和同源小鼠*周期2e1*基因。上游调控元件位置是从GeneHancer（Fishilevich等人，2017年）和ORegAnno（Lesurf等人，2016年）获得的。在当前研究中，在小鼠TSS和上游调节区的箭头标记位置进行了DNA甲基化检测。8周龄小鼠肝脏中的参考组蛋白3赖氨酸9乙酰化（H3K9ac）和组蛋白3赖氨酸27乙酰化（H3K27ac）来自UCSC基因组浏览器中的ENCODE/LICR轨迹。在当前研究中，选择了两个肝组蛋白乙酰化水平较高的基因座，在箭头标记的位置使用ChIP-qPCR进行分析。准确的分析坐标见补充表S2和S3

图2
具有全球年龄相关变化回归线（蓝色）的方框图一5-甲基胞嘧啶(n个 = 20）和b条5-羟甲基胞嘧啶(n个 = 20). 数据表示中值（中间铰链）、25%（下铰链）和75%（上铰链）分位数。超出上下1.5×分位数范围的数据点表示为单个黑点。**c（c）**5-甲基胞嘧啶和5-羟甲基胞嘧啶与回归线的散点图（蓝色）(n个 = 20)

图3
具有年龄相关变化回归线（蓝色）的方框图*塞浦路斯2e1*一5′UTR甲基化百分比(n个 = 19）和b条基因表达(n个 = 20).c（c）Cyp2e1蛋白表达年龄相关变化的代表性蛋白质印迹盒图(n个 = 20). 数据表示中值（中间铰链）、25%（下铰链）和75%（上铰链）分位数。超出上下1.5×分位数范围的数据点表示为单个黑点

图4
的焦深测序数据*周期2e1*.一胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤（CpG）甲基化百分比散点图和所有研究的CpG位置，每个年龄组的重叠线图连接每个CpG的平均甲基化百分比(n个 = 每CpG 20，N个 = 总计80）。*X（X）*-轴未按比例绘制。chr 7第7号染色体，mm9小鼠基因组组装NCBI37/build 9，2007年7月。b条CpG甲基化和单个CpG位置年龄的散点图，带有回归线和每个位置下的统计数据。对每个CpG的所有20个数据点进行简单线性回归(n个 = 20）年龄分别为4个月、18个月、24个月和32个月(N个 = 80). 位置1-8:chr7:147942492；147,949,679; 147,949,684; 147,949,743; 147,949,754; 147,949,770; 147,949,791; 147949806毫米

图5
染色质免疫沉淀定量聚合酶链反应（ChIP-qPCR）数据。组蛋白3赖氨酸9乙酰化（H3K9ac）输入占用百分比与年龄相关变化的回归线（蓝色）方框图(n个 = 每个区域20个），组蛋白3赖氨酸27乙酰化（H3K27ac）(n个 = 每个地区20个）*塞浦路斯2e1*内含子1（区域1，chr7:147950223–147950367，mm9）和启动子（区域2，chr3:147942350–147942468，mm9。输入的IgG百分比显示每个样本年龄组的低背景噪声信号(n个 = 每个区域20个）。数据表示中值（中间铰链）、25%（下铰链）和75%（上铰链）分位数。超出上下1.5×分位数范围的数据点表示为单个黑点

图6
相关矩阵报告皮尔逊相关统计测试结果(第页). 白色空白细胞表示无显著关联(第页 > 0.05). 个人参考补充表S5第页给定对的每个皮尔逊相关检验的值。颜色梯度指示关联的效果方向，深粉红色代表1的最强正关联，而深灰色代表−的最强负关联 1.仅显示图的下半部分，以避免报告结果时出现冗余。年龄：年代，位置1-8：位置1-8 chr7:147942492；147,949,679; 147,949,684; 147,949,743; 147,949,754; 147,949,770; 147,949,791; 147949806毫米。Vmax：氯唑沙宗经Cyp2e1羟化反应的最大速率，Km：氯唑沙宗半最大速率浓度，CL.Int：内在清除率，K9：组蛋白3赖氨酸9乙酰化*周期2e1*内含子1（chr7:147950223–147950367，mm9），R2K9组蛋白3赖氨酸9乙酰化*周期2e1*启动子（chr7:147942350–147942468，mm9）

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