HNF4A-AS1/hnRNPU/CTCF axis as a therapeutic target for aerobic glycolysis and neuroblastoma progression

doi:10.1186/s13045-020-00857-7

.2020年3月26日；13(1):24.

doi:10.1186/s13045-020-00857-7。

HNF4A-AS1/hnRNPU/CTCF轴作为有氧糖酵解和神经母细胞瘤进展的治疗靶点

宋华杰^#¹, 李丹（Dan Li）^#¹, 王晓静^#², 二胡坊¹, 冯扬（音）¹, 胡安培¹, 王建群¹, 郭燕华¹, 杨柳¹, 李红军^三, 陈亚军^三, 黄凯（Kai Huang）², 郑丽娟^4 5, 强松童^6 7

附属公司

¹中华人民共和国湖北省武汉市解放大道1277号华中科技大学同济医学院联合医院小儿外科，邮编：430022。
²中华人民共和国湖北省武汉市解放大道1277号华中科技大学同济医学院联合医院人类基因组研究临床中心，430022。
^三中华人民共和国湖北省武汉市解放大道1277号华中科技大学同济医学院联合医院病理科，430022。
⁴中华人民共和国湖北省武汉市解放大道1277号华中科技大学同济医学院联合医院人类基因组研究临床中心，430022。ld_zheng@hotmail.com。
⁵中华人民共和国湖北省武汉市解放大道1277号华中科技大学同济医学院联合医院病理科，430022。ld_zheng@hotmail.com。
⁶中华人民共和国湖北省武汉市解放大道1277号华中科技大学同济医学院联合医院小儿外科，邮编：430022。qs_tong@hotmail.com。
⁷中华人民共和国湖北省武汉市解放大道1277号华中科技大学同济医学院联合医院人类基因组研究临床中心，430022。qs_tong@hotmail.com。

^#贡献均等。

PMID： 32216806
预防性维修识别码：项目管理委员会7098112
内政部： 10.1186/s13045-020-00857-7

HNF4A-AS1/hnRNPU/CTCF轴作为有氧糖酵解和神经母细胞瘤进展的治疗靶点

宋华杰等。血液肿瘤杂志. 2020.

.2020年3月26日；13(1):24.

doi:10.1186/s13045-020-00857-7。

作者

附属公司

¹中华人民共和国湖北省武汉市解放大道1277号华中科技大学同济医学院协和医院儿科，430022。
²中华人民共和国湖北省武汉市解放大道1277号华中科技大学同济医学院联合医院人类基因组研究临床中心，430022。
^三中华人民共和国湖北省武汉市解放大道1277号华中科技大学同济医学院联合医院病理科，430022。
⁴中华人民共和国湖北省武汉市解放大道1277号华中科技大学同济医学院联合医院人类基因组研究临床中心，430022。ld_zheng@hotmail.com。
⁵中华人民共和国湖北省武汉市解放大道1277号华中科技大学同济医学院协和医院病理科，430022。ld_zheng@hotmail.com。
⁶中华人民共和国湖北省武汉市解放大道1277号华中科技大学同济医学院联合医院小儿外科，邮编：430022。qs_tong@hotmail.com。
⁷中华人民共和国湖北省武汉市解放大道1277号华中科技大学同济医学院联合医院人类基因组研究临床中心，430022。qs_tong@hotmail.com。

^#贡献均等。

PMID： 32216806
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缩回

撤回说明：HNF4A-AS1/hnRNPU/CTCF轴是有氧糖酵解和神经母细胞瘤进展的治疗靶点。
宋浩，李德，王X，方娥，杨F，胡A，王J，郭Y，刘Y，李浩，陈Y，黄K，郑L，童Q。 Song H等人。血液肿瘤杂志。2023年8月15日；16(1):95. doi:10.1186/s13045-023-01493-7。血液肿瘤杂志。2023 PMID：37580734 免费PMC文章。没有可用的摘要。

摘要

背景：有氧糖酵解是导致肿瘤进展的代谢重组的标志。然而，神经母细胞瘤（NB）是儿童最常见的颅外实体瘤，其糖酵解基因表达的调控机制尚不明确。

方法：通过对公开的表达谱数据集进行综合分析，确定了关键转录调控因子及其下游糖酵解基因。通过体外和体内实验来探索NB细胞中转录调节因子的生物学效应和潜在机制。生存分析采用Kaplan-Meier方法和log-rank检验。

结果：肝细胞核因子4α（HNF4A）及其衍生的长非编码RNA（HNF4-AS1）促进有氧糖酵解和NB进展。获得和丧失功能的研究表明，HNF4A和HNF4A-AS1促进了NB细胞的糖酵解过程、葡萄糖摄取、乳酸生成和ATP水平。从机制上讲，转录因子HNF4A增加己糖激酶2（HK2）和溶质载体家族2成员1（SLC2A1）的表达，而HNF4A-AS1与异质核核糖核蛋白U（hnRNPU）结合以促进其与CCCTC-结合因子（CTCF）的相互作用，导致CTCF的反式激活以及HNF4A和其他与肿瘤进展相关的基因的转录改变。给予阻断HNF4A-AS1-hnRNPU相互作用的小肽或靶向HNF4A-AS1的慢病毒介导的短发夹RNA显著抑制NB细胞的有氧糖酵解、肿瘤发生和侵袭性。在临床NB患者中，HNF4A-AS1、hnRNPU、CTCF或HNF4A的高表达与患者生存率低相关。

结论：这些发现表明，HNF4A-AS1/hnRNPU/CTCF轴的治疗靶向抑制有氧糖酵解和NB进展。

关键词：有氧糖酵解；CCCTC-结合因子；肝细胞核因子4α反义RNA 1；异质核核糖核蛋白U；神经母细胞瘤；肿瘤进展。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

图1
转录因子HNF4A促进NB细胞糖酵解基因表达和糖酵化。一表明糖酵解基因（左上面板）和转录因子（右上面板）差异表达鉴定的维恩图(*P（P）*<0.05），并与649例NB患者（GSE45547）的生存率相关，以及ChIP-X程序显示的调节糖酵解基因的潜在转录因子的重叠分析（中上面板）。下面板显示调节糖酵解基因表达的潜在转录因子。b条实时qRT-PCR测定（标准化为β-肌动蛋白，n个=4）揭示*HNF4A型*,*阿尔多布*,*香港2号*,*LDHA公司*,*低密度HD*,*PGK1系列*，或*SLC2A1型*在用空载体（模拟）稳定转染的SH-SY5Y和BE（2）-C细胞中，*HNF4A型*、扰乱shRNA（sh-Scb）或sh-HNF4A。**c（c）**ChIP和qPCR分析表明HNF4A与*香港2号*和*SLC2A1型*在用mock稳定转染的SH-SY5Y和BE（2）-C细胞中，*HNF4A型*、sh-Scb或sh-HNF4A(n个= 4).d日和**e（电子）**双荧光素酶(d日)和Western印迹(**e（电子）**)显示启动子活性和表达水平的分析*香港2号*和*SLC2A1型*在SH-SY5Y和BE（2）-C细胞中稳定转染mock，*HNF4A型*、sh-Scb或sh-HNF4A(n个= 4).（f）稳定转染mock的SH-SY5Y和BE（2）-C细胞的Seahorse追踪曲线（左面板）和ECAR条（右面板），*HNF4A型*、sh-Scb或sh-HNF4A(n个=4），以及那些接受葡萄糖治疗的患者（10 毫摩尔·升⁻¹)、寡霉素（2 μmol·L⁻¹)或2-脱氧葡萄糖（2-DG，50 毫摩尔·升⁻¹)在指定的点。克稳定转染mock的SH-SY5Y、SK-N-AS和BE（2）-C细胞的葡萄糖摄取、乳酸生成和ATP水平，*HNF4A型*、sh-Scb或sh-HNF4A(n个= 4). Fisher精确测试中的过研磨分析一.学生的t吨测试和方差分析比较了b条–d日,**（f）**和克. **P（P）*与模拟或sh-Scb相比，<0.05。数据显示为平均值±s.e.m.（误差线），代表了b条–克

图2
*HNF4A-AS1型*促进有氧糖酵解和NB的进展。一示意图显示了*HNF4A-AS1型*和*HNF4A型*使用254-bp特异性探针和实时qRT-PCR（归一化为β-actin，n个=5）表明*hnf4-AS1*正常背根神经节（DG）、NB细胞系和MCF 10A细胞中的转录物。b条使用254-bp反义探针的RNA-FISH显示了*HNF4A-AS1型*在BE（2）-C细胞的细胞核内（DAPI染色），用感觉探针和RNase A（20 μg）治疗作为阴性对照。比例尺，10 微米。**c（c）**实时qRT-PCR（归一化为β-actin，n个=4）揭示了*HNF4A-AS1型*在NB细胞的细胞质和细胞核中。d日Western blot分析显示HNF4A和糖酵解基因在稳定转染空载体（模拟）的SH-SY5Y、SK-N-AS和BE（2）-C细胞中的表达，*HNF4A-AS1型*、扰乱shRNA（sh-Scb）或sh-HNF4A-AS1。**e（电子）**–克ECAR钢筋(**e（电子）**)，软琼脂(**（f）**)和基质胶入侵(克)检测显示，经模拟物稳定转染的NB细胞发生糖酵解、锚定非依赖性生长和侵袭，*HNF4A-AS1型*、sh-Scb或sh-HNF4A-AS1，以及使用2-DG（10 毫摩尔·升⁻¹,n个= 4).小时由SH-SY5Y细胞稳定转染模拟或*HNF4A-AS1型*在裸鼠体内(n个=每组5人）。比例尺，100 微米。我活体成像、肺的代表性图像和转移计数以及裸鼠的Kaplan-Meier曲线(n个=5个/组）尾静脉注射稳定转染模拟或*HNF4A-AS1型*.比例尺，100 微米。方差分析和学生的t吨测试比较了一和**e（电子）**–我.生存率比较的对数秩检验我. **P（P）*与DG、模拟或sh-Scb相比，<0.05。数据显示为平均值±s.e.m.（误差线），代表了一–克

图3
*HNF4A-AS1型*在NB细胞中与hnRNPU蛋白相互作用。一显示电泳带的考马斯蓝染色（左面板）和质谱（MS）分析（右面板）显示了生物素标记的蛋白质的鉴定*HNF4A-AS1型*BE（2）-C细胞中。b条生物素标记的RNA下拉和Western blot分析显示hnRNPU蛋白被正义或反义（AS）下拉*hnf4-AS1*BE（2）-C细胞的裂解产物。这个*HNF4A-AS1型*AS和珠蛋白作为阴性对照。**c（c）**双RNA-FISH和免疫荧光染色检测表明hnRNPU和*HNF4A-AS1型*用空载体（模拟）或*HNF4A-AS1型*.d日使用hnRNPU抗体进行RIP（右上面板）和Western blot（右下面板）分析，显示两者之间的相互作用*HNF4A-AS1型*和hnRNPU蛋白转染SH-SY5Y细胞*HNF4A-AS1型*（左侧面板）。IgG结合RNA作为阴性对照。**e（电子）**生物素标记的RNA下拉分析揭示了*HNF4A-AS1型*BE（2）-C细胞中的截断和hnRNPU蛋白。珠蛋白作为阴性对照。**（f）**使用生物素标记探针进行RNA EMSA分析，表明*HNF4A-AS1型*用重组GST标记的hnRNPU蛋白截短，使用过量的未标记同源探针进行竞争或不竞争。克生物素标记的RNA下拉和Western blot分析显示生物素标记培养后恢复的hnRNPU截短（上面板）*HNF4A-AS1型*带有全长或截短形式GST标记的重组hnRNPU蛋白（下面板）。小时使用FLAG抗体进行RIP分析，表明*HNF4A-AS1型*BE（2）-C细胞中的截断和FLAG标记的hnRNPU蛋白。IgG作为阴性对照。数据代表了b条–小时

图4
*HNF4A-AS1型*通过hnRNPU介导的CTCF的反式激活促进NB细胞的生长和侵袭。一RNA-seq火山图揭示了基因表达的改变（倍数变化>2.0，*P（P）*<0.05）在稳定转染空载体（模拟）或*HNF4A-AS1型*.b条通过ChIP-X程序和BioGRID数据库分析，文氏图（左面板）显示了RNA-seq中hnRNPU相互作用转录因子（TFs）调控基因的识别，这些基因与*hnf4-AS1*在公共数据集中（GSE45547）。基因网络（右侧面板）显示已识别的TF和靶基因。**c（c）**Co-IP和Western blot分析表明稳定转染mock的SH-SY5Y和BE（2）-C细胞中hnRNPU和CTCF之间的相互作用，*hnf4-AS1*、扰乱shRNA（sh-Scb）或sh-HNF4A-AS1#1。d日BiFC分析的共聚焦图像显示了与pBiFC-VN173-hnRNPU和pBiFC-VC155-CTCF共转染的SH-SY5Y和BE（2）-C细胞内hnRNPU与CTCF（箭头）之间的直接相互作用，*HNF4A-AS1型*、sh-Scb或sh-HNF4A-AS1#1。比例尺，10 微米。**e（电子）**ChIP和实时qPCR（归一化为输入）分析表明CTCF在稳定转染模拟或*HNF4A-AS1型*和那些与sh-hnRNPU联合转染的(n个= 5).（f）和克实时qRT-PCR(**（f）**，归一化为β-肌动蛋白，n个=4）和Western blot(克)显示*HNF4A-AS1型*,*hnRNPU公司*,*CTCF公司*和SH-SY5Y细胞中稳定转染模拟或*HNF4A-AS1型*以及与sh-Scb、sh-hnRNPU#1或sh-CTCF#3联合转染的。小时和我软琼脂的代表性图像（左侧面板）和量化（右侧面板）(小时)和基质侵袭(我)检测表明稳定转染模拟或*HNF4A-AS1型*以及与sh-hnRNPU#1、sh-CTCF#3或sh-HNF4A#2联合转染的(n个= 5). 方差分析比较了**e（电子）**,**（f）**,小时、和我. **P（P）*<0.05与模拟+sh-Scb。数据显示为平均值±s.e.m.（误差线），代表了**c（c）**–我

图5
治疗性阻滞*HNF4A-AS1型*-hnRNPU相互作用抑制有氧糖酵解和NB进展。一RIP和实时qRT-PCR分析显示hnRNPU与*HNF4A-AS1型*在BE（2）-C细胞中稳定转染野生型或RGG突变型*hnRNPU公司*.b条显示FITC-标记RGG突变对照（CTLP）或hnRNPU抑制肽（HIP-20，20）分布的代表性图像 μmol·L⁻¹)BE（2）-C细胞，细胞核和细胞膜用DAPI或Dil染色。比例尺，10 微米。**c（c）**和d日实时qRT-PCR(**c（c）**，归一化为β-肌动蛋白，n个=4）和RIP(d日)分析显示*HNF4A-AS1型*用生物素标记的CTLP或HIP-20（20 μmol·L⁻¹)，以及*HNF4A-AS1型*在用CTLP或HIP-20（20）处理的BE（2）-C细胞中加入hnRNPU μmol·L⁻¹).e（电子）–克MTT比色法(**e（电子）**)，软琼脂(**（f）**)和基质凝胶入侵(克)显示不同剂量CTLP或HIP-20处理24小时的NB细胞的生存能力、锚定物非依赖性生长和侵袭性的分析 h、或20 μmol·L⁻¹指定时间点的肽(n个=5）。小时和我代表性图片(小时，左中面板），体内生长曲线(小时，左中面板），肿瘤重量(小时，右中面板）、葡萄糖摄取、乳酸生成和ATP水平(小时，下部面板），以及*hnf4-AS1*下游基因表达(我，归一化为BE（2）-C型皮下异种移植瘤的β-actin）(n个=5/组），静脉注射CTLP或HIP-20（5 毫克·千克⁻¹)如图所示(小时，上部面板）。j个裸鼠肺的代表性图像和转移计数以及Kaplan-Meier曲线（下面板）(n个=5/组），尾静脉注射BE（2）-C细胞和CTLP或HIP-20（5 毫克·千克⁻¹)如图所示（上面板）。方差分析和学生的t吨测试比较了一和**c（c）**–j个.生存率比较的对数秩检验j个. **P（P）*与模拟或CTLP相比，<0.01。数据显示为平均值±s.e.m.（误差线），代表了一–克

图6
的表达式*HNF4A-AS1型*,*hnRNPU公司*,*CTCF公司*或靶基因与NB结局相关。一和b条蛋白质印迹(一)和实时qRT-PCR(b条，归一化为β-肌动蛋白）分析显示*hnRNPU公司*,*CTCF公司*以及它们在正常背根神经节（DG）和NB组织中的下游靶基因(n个=42）不同临床阶段。**c（c）**Kaplan-Meier曲线显示42例低或高表达*HNF4A-AS1型*肿瘤组织或血清中（临界值=4.29和2.71）。d日Kaplan-Meier曲线显示NB患者（GSE45547）的总生存率，低或高表达*hnRNPU公司*（截止值＝16058.0），*CTCF公司*（截止值=2462.2），*CLU公司*（截止值=18617.9），*CXCR4系列*（截止值=23442.9），*第三方银行保函*（截止值=623.7），或*UACA公司*（截止值=437.3）。**e（电子）**潜在机制*HNF4A-AS1型*-促进肿瘤进展：作为*MYCN公司*-促进lncRNA，*HNF4A-AS1型*直接与hnRNPU结合，促进其与CTCF的相互作用，导致CTCF反式激活，下游靶基因转录改变，促进有氧糖酵解和肿瘤进展。方差分析分析了b条.生存率比较的对数秩检验**c（c）**和d日. **P（P）*与DG相比<0.05。数据显示为平均值±标准误差（误差条）b条

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[8] David CJ、Chen M、Assanah M、Canoll P、Manley JL。c-Myc控制的HnRNP蛋白解除了肿瘤中丙酮酸激酶mRNA剪接的调控。自然。2010;463:364–368. doi:10.1038/nature08697。-内政部-项目管理委员会-公共医学

[9] 川口K、荒木K、Tobiume K、田中N。p53通过IKK-NF-κB途径调节葡萄糖代谢并抑制细胞转化。自然细胞生物学。2008;10:611–618. doi:10.1038/ncb1724。-内政部-公共医学

[10] 川口K、荒木K、Tobiume K、田中N。p53通过IKK-NF-κB途径调节葡萄糖代谢并抑制细胞转化。自然细胞生物学。2008;10:611–618. doi:10.1038/ncb1724。-内政部-公共医学

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HNF4A-AS1/hnRNPU/CTCF轴作为有氧糖酵解和神经母细胞瘤进展的治疗靶点

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