Concurrent imaging of vascularization and metabolism in a mouse model of paraganglioma under anti-angiogenic treatment

doi:10.7150/thno.40687

.2020年2月10日；10(8):3518-3532.

doi:10.7150/thno.40687。 eCollection 2020。

抗血管生成治疗下副神经节瘤小鼠模型血管生成和代谢的同步成像

附属公司

¹巴黎大学，PARCC，INSERM，F-75015巴黎，法国。
²生物空间实验室，F-95960 Nesles-la-valleée，法国。
^三工程物理，加拿大魁北克省蒙特雷亚尔市蒙特雷亚理工学院。
⁴蒙特利尔心脏研究所，蒙特利尔，魁北克省，加拿大。
⁵巴黎医学物理（INSERM U1273，巴黎ESPCI，巴黎PSL大学，CNRS FRE 2031），生物医用超声的无菌技术研究加速器，法国巴黎F-75012。
⁶巴黎索邦大学核医学系，AP-HP，Pitie-Salpétrière医院，F-75013，法国巴黎。
⁷法国巴黎乔治·蓬皮杜欧洲医院AP-HP中心放射科，F-75015。

PMID： 32206105
预防性维修识别码： PMC7069082型
内政部： 10.7150/40687号

抗血管生成治疗下副神经节瘤小鼠模型血管生成和代谢的同步成像

卡特琳娜·法钦等。治疗诊断科技. 2020.

.2020年2月10日；10（8）：3518-3532。

doi:10.7150/thno.40687。 eCollection 2020。

附属公司

¹巴黎大学，PARCC，INSERM，F-75015巴黎，法国。
²生物空间实验室，F-95960 Nesles-la-valleée，法国。
^三工程物理学，蒙特利尔理工学院，蒙特利尔，QC，加拿大。
⁴蒙特利尔心脏研究所，加拿大魁北克省蒙特利尔市。
⁵巴黎医学物理（INSERM U1273，巴黎ESPCI，巴黎PSL大学，CNRS FRE 2031），生物医用超声的无菌技术研究加速器，法国巴黎F-75012。
⁶巴黎索邦大学核医学系，AP-HP，Pitie-Salpétrière医院，F-75013，法国巴黎。
⁷法国巴黎乔治·蓬皮杜欧洲医院AP-HP中心放射科，F-75015。

PMID： 32206105
预防性维修识别码：采购经理7069082
内政部： 10.7150/40687号

摘要

理论基础：代谢失调和血管生成诱导是癌症的主要特征。我们使用一种新的多模式临床前成像仪器，探索了导致琥珀酸脱氢酶亚基B表达无效的副神经节瘤（PGL）小鼠模型中舒尼替尼诱导耐药性的一系列事件(屋檐的拮据^-/-).方法：两组屋檐的拮据^-/-用舒尼替尼（6周）或载体（3周）治疗荷瘤小鼠。2’-脱氧-2’的并行正电子发射断层摄影术（PET）-[¹⁸F] 每周进行一次氟-D-葡萄糖（FDG）、计算机断层扫描（CT）和超快超声成像（UUI）成像，并通过western blots和组织学分析体外样本。结果：PET-CT-UUI能够检测屋檐的拮据^-/-糖酵解和血管发育增强的肿瘤。舒尼替尼治疗在第1周和第2周阻止肿瘤生长、血管发育并减少FDG摄取（W1-2）。此后，成像显示肿瘤从舒尼替尼治疗中逃逸：在W3肿瘤中FDG摄取增加，然后在W4-5肿瘤生长和血管发育。灌注血管优先分布在肿瘤的高代谢区，在苏尼替尼治疗逃逸期间灌注量增加。最后，W1处总损伤糖酵解和最大血管长度的初始变化可以预测对舒尼替尼的耐药性。结论：这些结果表明，自适应电阻为屋檐的拮据^-/-对肿瘤进行为期6周的舒尼替尼治疗。早期代谢变化和延迟的血管结构变化是可检测和可预测的体内在抗血管生成治疗早期。同时进行代谢、解剖和功能成像可以精确监测肿瘤抗血管生成治疗的效果。

关键词：肿瘤代谢；SDHB；血管生成；多模态成像；副神经节瘤；正电子发射断层成像；超快超声成像。

©作者。

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利益冲突声明

竞争利益：作者声明不存在竞争利益。

数字

图1
**研究设计。**小鼠被分为两组：舒尼替尼组和车用治疗组（分别为SUNI和VEH）。每组8只小鼠在治疗1周、2周和3周前后接受PETRUS扫描。此外，在治疗4周、5周和6周时对SUNI小鼠进行成像。在两组中，n=21 Sdhb^-/-在基线检查时（无治疗，n=4），第1周（SUNI，n=3；VEH，n=3），第3周（SUDI，n=4,VEH，n=3），第6周（SUNIC，n=4]），对荷瘤小鼠进行组织学和western blot分析。

图2
每周在VEH（顶行）和SUNI治疗的小鼠肿瘤（底行）中采集肿瘤血管化和代谢的代表性图像。最大强度投影（MIP）可视化。棒长：10 mm。苏尼替尼治疗动物W3处FDG和W5-6处生长和血管网的恢复。

图3
**舒尼替尼对肿瘤生长和Sdhb糖酵解代谢的影响^-/-PETRUS成像PGL同种异体移植物。**量化**（A）**CT体积，^$：与SUNI组的W0、W1、W2和W3相比，p<0.05。**（B）**PET表示SUV，^£：与基线检查时相比，SUNI组p<0.05，^$：与SUNI组的W1相比，p<0.05。**（C）**葡萄糖代谢率（MRGlu）：平均值按基线值标准化。^£：与基线相比p<0.05。**（D）**总损伤糖酵解，^$：与SUNI组的前几周相比，p<0.05；⁺：与SUNI组的W0、W1、W2和W3相比，p<0.05。数据表示为平均值±SEM。^*：两组之间的双向方差分析p<0.05。在VEH组中，W1和W3的所有值与基线值有统计学差异（p<0.05）。

图4
**UUI参数**.（A）血管体积，$：与W3和基线相比，SUNI组p<0.05。W1-3的所有VEH值与基线值在统计学上存在差异**.（B）**最大容器长度。^$：与SUNI组的W3和W1相比，p<0.05.在W1和W2时，VEH值与基线值存在统计学差异，但在W3时无统计学差异。**（C）**节点数。^$：与SUNI组W3和基线值相比，p<0.05。在W2和W3处，VEH的值与基线在统计学上不同。**（D）**迂回曲折。数据以平均值±SEM表示。^*：两组之间的双向方差分析p<0.05。

图5
**在逃逸到舒尼替尼期间，灌注血管为高代谢区域提供营养**每个肿瘤根据其局部平均SUV值分为3个区域：低SUV（1≤平均SUV<2，蓝色）、中等SUV（2≤平均SUV<3，绿色）和高SUV（平均SUV≥3，黄色）。面板A类和B类显示分段区域中的血管体积。请注意，这些数字独立于每个分段区域的相对体积。面板C类和D类给出血管体积与每个分段区域体积的比值，该比值对应于区域血管密度（血管体积/分段代谢区域）。VEH动物SUV>2区域的血管体积增加(A类)W4之后，SUNI动物(B类). 在VEH动物中观察到血管密度相对于SUV分段区域的微小变化(C类). 相反，在SUNI动物中，从W2开始，高度糖酵解区域的血管密度急剧增加(D类). 数据以平均值±SEM表示。*：高SUV区域和低或中等SUV区域之间的p<0.05，Wilcoxon配对检验。

图6
**GLUT1和CD31免疫荧光。**Sdhb代表路段^-/-W3肿瘤用W3载体治疗**（A、D）**，苏尼替尼在W3（B）,E）以及W6（C、F）.绿色：GLUT1。橙色：CD31。蓝色：DAPI。长度条：**（A-C）**800微米，**（D-F）**200微米。

图7
**舒尼替尼降低微血管密度和血管数量。**Sdhb代表性路段^-/-肿瘤血管染色（CD31染色，橙色）和细胞核染色（DAPI，蓝色）。钢筋长度：50µm。**（A）**基线，**（B）**VEH 1周，**（C）**VEH 3周，**（D）**SUNI治疗1周，**（E）**SUNI 3周，**（F）**SUNI 6周。放大20倍。**（G）（H）**VEH或SUNI治疗的肿瘤视野中血管数量和CD31表面百分比的量化。^$：与基线检查和Student t检验相比，p<0.05。^£：与SUNI的基线和W3相比，p<0.05。数据以平均值±SEM表示。^*：两组之间的双向方差分析p<0.05。

图8
**舒尼替尼治疗期间周细胞覆盖率发生变化。**Sdhb代表路段^-/-周细胞（α-SMA染色，红色）和内皮细胞（CD31染色，绿色）的肿瘤染色。**（A）**第1周和**（B）**VEH肿瘤第3周。**（C）**第1周和**（D）**SUNI肿瘤第3周。长度条：**（A） -（D）**：30µm。**（E）**和**（F）**VEH或SUNI治疗的肿瘤周细胞（α-SMA）覆盖率（覆盖血管数/总血管数）。**（E）**所有船舶，**（F）**仅考虑毛细血管（直径<10µm）。数据以平均值±SEM表示。*：在W1，两组之间的数据采用双向方差分析，p<0.05。

图9
**第6周（W6）的PET-CT-UUI参数与第1周（W1）和基线（W0）之间的变化之间的相关性。**绘制皮尔逊相关系数值平方的热图（R²). W1-W0（y轴）和W6（x轴）处的参数值之间的参数变化。双轴参数：CT体积、平均和最大SUV、MRGlu、代谢流量、病变总糖酵解、血管体积、平均与最大血管长度、血管长度离散度、平均和最高血管直径、节点数（Nb）、节点数/血管体积和扭转度。

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1. Jayson GC、Kerbel R、Ellis LM、Harris AL。肿瘤抗血管生成治疗：现状和未来方向。柳叶刀。2016;388（10043）：518-29。-公共医学
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