Methylation of the Suppressor Gene p16INK4a: Mechanism and Consequences

doi:10.3390/biom10030446

.2020年3月13日；10(3):446.

doi:10.3390/biom10030446。

抑制基因的甲基化p16INK4a页：机制和后果

阿方索·特拉蒙塔诺¹, 弗朗西丝卡·卢多维卡·博福², 朱西·拉索², 玛丽亚罗莎², Ilaria Iodice公司², 安东尼奥·佩佐内^1 2

附属公司

¹坎帕尼亚“L.Vanvitelli”大学精密医学系，意大利那不勒斯80131号。
²意大利那不勒斯Federico II大学内分泌肿瘤研究所分子医学与生物技术医学研究所。

PMID： 32183138
预防性维修识别码：第7175352页
内政部： 10.3390/生物10030446

抑制基因的甲基化p16INK4a页：机制和后果

阿方索·特拉蒙塔诺等人。生物分子. 2020.

.2020年3月13日；10(3):446.

doi:10.3390/biom10030446。

作者

阿方索·特拉蒙塔诺¹, 弗朗西丝卡·卢多维卡·博福², 朱西·拉索², 玛丽亚罗莎², Ilaria Iodice公司², 安东尼奥·佩佐内^1 2

附属公司

¹坎帕尼亚“L.Vanvitelli”大学精密医学系，意大利那不勒斯80131号。
²意大利那不勒斯Federico II大学内分泌肿瘤研究所分子医学与生物技术医学研究所。

PMID： 32183138
预防性维修识别码： PMC7175352号
内政部： 10.3390/生物10030446

摘要

肿瘤抑制基因CDKN2A/B型轨迹(p15INK4b页,p16INK4a页、和第14页ARF)作为转化的生物屏障，是人类癌症中最常见的沉默或缺失基因。这种基因沉默通常是由于启动子区域的DNA甲基化而发生的，尽管其潜在机制目前尚不清楚。我们提供证据表明p16INK4a页启动子与转录和复制过程之间的干扰引起的DNA损伤有关。抑制复制或转录可显著减少DNA损伤和CpG甲基化p16INK4a页发起人。我们得出结论，启动子区域的从头甲基化依赖于局部DNA损伤。DNA甲基化降低了p16墨水4a并最终消除肿瘤诱导衰老的障碍。

关键词：DNA损伤与修复；DNA甲基化；基因表达。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

图1
(A类,D类)基因座的基因组结构*CDKN2A/B型*在9号染色体上*CDKN1A公司*(*第21CIP1页*)在6号染色体上。箭头显示了用于RNA、染色质免疫沉淀（ChIP）和MEDP分析的引物的位置。(B类,E类)显示了从UCSC Genome Browser获得的两个位点中RNA转录物的图谱和结构。(C类,F类)显示来自UCSC基因组浏览器的两个位点中的CpG岛。

图2
向短暂饥饿细胞中添加血清可诱导DNA合成、转录和DNA损伤*CDKN2A/B型*基因。(A类)提取总RNA并用对应于*p16INK4a页*(*CDKN2A型*),*p15INK4b页*(*CDKN2B基因*),*第14页ARF*(*CDKN2A-ARF）*、和*第21页管道1*(*CDKN1A公司*)（表1）。(B类)使用FACSCAN（BD，Heidelberg，Germany）和软件WINMDI分析细胞周期。(C类)按照材料和方法中的描述，使用磷酸-γH2AX抗体进行染色质免疫沉淀。使用输入的DNA值对ChIP样本进行归一化。(D类)对HeLa细胞提取物中磷酸化S1981 ATM和总ATM蛋白水平进行免疫印迹分析，这些提取物来源于经二甲基亚砜处理的细胞，或饥饿或暴露于血清中的细胞，如材料和方法以及本文所示。β-肌动蛋白作为负荷对照。对三个独立实验进行统计分析，一式三份（n=9；平均值±SD）*对<0.05（配对t吨-测试）与基本值相比#对<0.05（配对t吨-测试）与Starv 2小时相比。

图3
抑制转录和复制诱导的DNA损伤*p16INK4a页*发起人。Hela细胞经血清饥饿2h后，用10%FBS刺激2h(A类)按照材料和方法中的描述，使用γH2AX抗体进行染色质免疫沉淀。(B类)用p16INK4a引物提取总RNA并通过qRT-PCR进行分析（图1和表1）。(C类)按照材料和方法中的描述，对Hela细胞进行Medip分析。基因组DNA在95°C下孵育10分钟，然后用5µg抗5-甲基胞嘧啶抗体进行免疫沉淀。统计分析来自三个独立实验，一式三份（n=9；平均值±SD）；°对<0.05（配对t检验）与“无药物”基础*对<0.05（配对t吨-测试）与每个基础进行比较#对<0.05（配对t吨-试验）与Starv 2 h相比。

图4
图形摘要。DNA和RNA聚合酶碰撞和DNA修复引起的DNA损伤（图2）与修复的DNA片段的从头甲基化有关（图3）。抑制复制或转录显著降低该区域的损伤和CpG甲基化（图3）。启动子区域的从头甲基化降低了抑制基因的表达，并最终消除了肿瘤诱导衰老的障碍。

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1. Baylin S.B.，Jones P.A.探索癌症表观基因组的十年——生物学和翻译意义。Nat.Rev.癌症。2011;11:726–734. doi:10.1038/nrc3130。-内政部-项目管理委员会-公共医学
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