CPNE1 predicts poor prognosis and promotes tumorigenesis and radioresistance via the AKT singling pathway in triple-negative breast cancer

doi:10.1002/mc.23177

.2020年5月；59(5):533-544.

doi:10.1002/mc.23177。 Epub 2020年3月17日。

CPNE1可预测三阴性乳腺癌的不良预后，并通过AKT单一途径促进肿瘤发生和抗辐射

邵志宏¹, 马小龙², 张玉峰^三, 孙媛媛^三, 吕文娟^三, Kuigang He公司^三, 芮霞^三, 王培军², 高晓龙^三

附属公司

¹中国上海市静安区市北医院放射科。
²同济大学医学院同济医院放射科，上海，中国。
^三中国上海罗店医院放射科。

PMID： 32181526
预防性维修识别码： PMC7187273号
内政部： 10.1002/mc.23177

CPNE1可预测三阴性乳腺癌的不良预后，并通过AKT单一途径促进肿瘤发生和抗辐射

邵志宏等。摩尔癌. 2020年5月.

.2020年5月；59(5):533-544.

doi:10.1002/mc.23177。 Epub 2020年3月17日。

作者

邵志宏¹, 马小龙², 张玉峰^三, 孙媛媛^三, 吕文娟^三, Kuigang He公司^三, 芮霞^三, 王培军², 高晓龙^三

附属公司

¹中国上海市静安区市北医院放射科。
²同济大学医学院同济医院放射科，上海，中国。
^三中国上海罗甸医院放射科。

PMID： 32181526
预防性维修识别码： PMC7187273号
内政部： 10.1002/mc.23177

摘要

在多种癌症中观察到Copine 1（CPNE1）的表达升高；然而，它影响癌细胞的潜在机制尚不清楚。我们旨在研究CPNE1对三阴性乳腺癌（TNBC）的肿瘤发生和放射抗性的影响。定量实时聚合酶链反应检测CPNE1在TNBC组织和细胞系中的表达。采用Western blot、免疫组织化学和免疫荧光法研究CPNE1、p-AKT、AKT、裂解caspase-3、裂解PARP1和γ-H2AX的水平。分别用CCK-8和流式细胞仪测定细胞活力和细胞凋亡。CPNE1在TNBC组织和细胞系中过度表达，与肿瘤大小、远处转移和TNBC患者的生存率相关。此外，功能研究表明，CPNE1在体外可提高细胞活力，抑制细胞凋亡，并抑制TNBC的放射敏感性。重要的是，AKT信号的失活抑制了TNBC细胞中CPNE1介导的肿瘤发生和放射抗性。体内异种移植研究也表明，CPNE1敲除抑制肿瘤生长并促进细胞凋亡。总之，我们的研究结果表明，CPNE1通过调节AKT激活和靶向CPNE1表达来促进TNBC的肿瘤发生和放射抵抗，这可能是使TNBC细胞对放射治疗敏感的一种策略。

关键词：AKT；CPNE1；DNA损伤；抗辐射性；三阴性乳腺癌。

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数字

图1
CPNE1在TNBC中过度表达，并与TNBC患者的总生存率相关。A、检测TCGA样本中正常乳腺组织和不同亚型BC组织中B、CPNE1的表达水平。C、在正常乳腺组织、非TNBC和TNBC组织（n = 每组60人）。D、在BC细胞系和人类乳腺上皮细胞系MCF‐10A中测量CPNE1表达水平。E、队列1 TNBC和正常组织中CPNE1的IHC。比例尺：20 微米。F、 G，根据CPNE1表达水平，TNBC患者总生存率的Kaplan-Meier曲线****P（P）* < .001与正常或MCF‐10A组相比。^### *P（P）* < .001与HER2+或非TNBC组相比。BC，乳腺癌；IHC，免疫组化；TNBC，三阴性乳腺癌http://wileyonlinelibrary.com]

图2
CPNE1敲除抑制TNBC细胞的活性并诱导其凋亡。在pLKO.1‐CPNE1 shRNA（shCPNE1）或pLKO中测量CPNE1（A，B）、p‐AKT、AKT、裂解caspase‐3和裂解PARP1（E）、细胞存活率（C）和凋亡率（D）的水平****P（P）* < .001与shNC组比较。短发夹RNA；TNBC，三阴性乳腺癌

图3
CPNE1敲除抑制体内肿瘤生长。用pLKO.1‐CPNE1 shRNA（shCPNE1）或pLKO.1-scraft shRNA（shNC）转导MDA‐MB‐231细胞，皮下注射到裸鼠右腋下。注射后33天，用TUNEL染色法（D）测量CPNE1在异种移植瘤（A）、肿瘤重量（B）和体积（C）中的表达。比例尺：50μm****P（P）* < .001与shNC组比较。shRNA，短发夹RNAhttp://wileyonlinelibrary.com]

图4
CPNE1过度表达通过激活AKT信号促进TNBC细胞的生存能力并抑制凋亡。在pLVX‐Puro‐CPNE1（oeCPNE1）或空白pLVX∙Puro（载体）转导的MDA‐MB‐468细胞中，在不存在或存在10种药物的情况下，测量CPNE1、p‐AKT、AKT、裂解caspase‐3和裂解PARP1（E）、细胞活性（B）和凋亡（C，D）的水平 μM LY294002***P（P）* < .01, ****P（P）* < .001与矢量组相比。^### *P（P）* < .001与oeCPNE1组相比。TNBC，三阴性乳腺癌

图5
CPNE1抑制TNBC患者的放射敏感性。A、 TNBC放射敏感性（RS；包括完全和部分反应）和放射抗性（RR；稳定和进展性疾病）患者CPNE1的IHC = 100）来自队列2。比例尺：20μm。B、队列2中不同染色条件下TNBC组织的统计分析。C、从原发性TNBC患者分离的肿瘤细胞中检测CPNE1的表达水平（n = 16）来自队列1。D、初次分离TNBC细胞（n = 16）在CPNE1表达水平不同（高：病例2、4、5、8、10、12、13、15和低：病例1、3、6、7、9、11、14、16）的情况下，用4 Gy X射线，在0和24时测量细胞活力小时****P（P）* < .001与低 + IR组（CPNE1表达水平较低的TNBC细胞用4 Gy X射线）。IHC，免疫组化；红外辐射；TNBC，三阴性乳腺癌http://wileyonlinelibrary.com]

图6
CPNE1抑制TNBC细胞的放射敏感性。pLKO.1‐CPNE1 shRNA（shCPNE1）或pLKO.1-scraft shRNA（sh NC）转导MDA‐MB‐231和HCC‐1937细胞（A）和pLVX‐Puro‐CPNE1（oeCPNE1 Gy X射线。红外光谱显示后，在指定时间出现典型的γ‐H2AX病灶。比例尺：50μm。在MDA‐MB‐231（C）和HCC‐1937细胞（D）用pLKO.1‐CPNE1 shRNA（shCPNE1）或pLKO.1-scraft shRNA（shNC）转导后，而MDA-MB‐468细胞（E）在没有或存在10个CPNE1表达载体的情况下用CPNE1或空白载体转导 μM LY294002，并用4 Gy X射线。在0、12、24、36和48时测量细胞活力小时***P（P）* < .01, ****P（P）* < .001与shNC或矢量组相比。^### *P（P）* < .001与shNC+IR或Vector+IR组相比。^ΔΔΔ *P（P）* < .001与oeCPNE1相比⁺IR组。红外辐射；短发夹RNA；TNBC，三阴性乳腺癌http://wileyonlinelibrary.com]

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