The antischistosomal potential of GSK-J4, an H3K27 demethylase inhibitor: insights from molecular modeling, transcriptomics and in vitro assays

doi:10.1186/s13071-020-4000-z

.2020年3月17日；13(1):140.

doi:10.1186/s13071-020-4000-z。

H3K27脱甲基酶抑制剂GSK-J4的抗血吸虫潜能：来自分子建模、转录组学和体外检测的见解

附属机构

¹巴西巴伊亚州萨尔瓦多奥斯瓦尔多·克鲁斯Gonçalo Moniz研究所生物医学实验室。
²巴西坎皮纳斯国立坎皮纳斯大学生物研究所动物部。
^三巴西圣保罗Butantan研究所欧洲快速实验室。
⁴巴西圣保罗布坦坦研究所寄生虫实验室。
⁵巴西圣保罗圣保罗大学Química研究所生物科学部。
⁶巴西圣保罗布坦坦研究所Vacinas Desenvolvimento专用实验室。
⁷巴西巴伊亚州萨尔瓦多奥斯瓦尔多·克鲁斯基金会Gonçalo Moniz研究所（CIDACS）Dados e Conhecimentos para Saúde综合中心。
⁸美国弗吉尼亚州汉普顿市汉普顿大学化学与生物化学系。
⁹巴西巴伊亚，萨尔瓦多，贡萨洛·莫尼兹研究所，奥斯瓦尔多·克鲁兹基金会。leonardo.farias@bahia.fiocruz.br。

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内政部： 10.1186/s13071-020-4000-z

H3K27去甲基化酶抑制剂GSK-J4的抗血吸虫潜力：来自分子建模、转录组学和体外测定的见解

杰西卡·洛博·席尔瓦等。 Parasit矢量. 2020.

.2020年3月17日；13(1):140.

doi:10.1186/s13071-020-4000-z。

附属机构

¹巴西巴伊亚州萨尔瓦多奥斯瓦尔多·克鲁斯Gonçalo Moniz研究所生物医学实验室。
²巴西SP坎皮纳斯国家大学生物研究所动物生物部。
^三巴西圣保罗Butantan研究所欧洲快速实验室。
⁴巴西圣保罗布坦坦研究所寄生虫实验室。
⁵巴西圣保罗圣保罗大学Química研究所生物科学部。
⁶巴西圣保罗布坦坦研究所Vacinas Desenvolvimento专用实验室。
⁷巴西巴伊亚，萨尔瓦多，贡萨洛·莫尼兹研究所，奥斯瓦尔多·克鲁兹基金会。
⁸美国弗吉尼亚州汉普顿市汉普顿大学化学与生物化学系。
⁹巴西巴伊亚州萨尔瓦多奥斯瓦尔多·克鲁斯Gonçalo Moniz研究所生物医学实验室。leonardo.farias@bahia.fiocruz.br。

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摘要

背景：血吸虫病化疗主要基于吡喹酮（PZQ）。尽管PZQ是非常安全和可耐受的，但它不能防止再次感染，出现耐药性是主要关注点。最近的研究表明，以曼氏血吸虫的表观遗传机制为靶点可能导致寄生虫发育的严重改变，从而导致死亡。血吸虫病药物发现的新途径将组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和组蛋白乙酰转移酶（HAT）类作为表观遗传药物靶点。血吸虫组蛋白去甲基化酶在尾蚴向血吸虫的转化以及成虫的性别分化中似乎也很重要。

方法：利用靶抗原数据库和分子对接分析确定曼氏链球菌组蛋白去甲基化酶的药物敏感性。使用可用数据库重新分析Smp_03400的转录谱。通过体外试验评估GSK-J4抑制剂对血吸虫和成虫运动/存活/产卵的影响。用扫描电子显微镜对GSK-J4暴露的成虫进行超微结构分析，用共焦显微镜对Langeron胭脂红或指骨蛋白染色后的内部结构和肌纤维完整性进行研究。

结果：对14种注释曼氏酵母菌脱甲基酶的潜在药物敏感性的当前评估确定，人类KDM6A/UTX的曼氏酵母同源基因（Smp_034000）是最合适的药物靶点。在硅片分析和分子模型中，化学探针GSK-J4显示了辅因子置换的潜力。我们对转录组数据的重新分析表明，Smp_034000在新转化的血吸虫和5周龄成虫中的表达在24小时达到高峰。此外，与寄生虫身体的其他部分相比，该基因在成熟雄性蠕虫的睾丸中高度表达。在体外血吸虫培养物中，GSK-J4处理对血吸虫死亡率、成虫运动和死亡率以及卵子产卵产生了显著的影响，且具有剂量和时间依赖性。出乎意料的是，western blot分析没有证明H3K27me3水平对GSK-J4的整体调节。共聚焦和扫描电子显微镜显示，GSK-J4治疗后，肌肉纤维的原始特征消失，细胞间接触发生改变。

结论：GSK-J4在抗血吸虫控制方面具有潜在的应用前景；然而，潜在机制值得进一步调查。

关键词：Anthelmintic药物发现；表观遗传学；Jumonji组蛋白脱甲基酶。

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利益冲突声明

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

图1
Smp_034000蛋白和GSK-J4抑制剂的三维建模。一靶蛋白与配体8xq3001和腔内镍离子的同源模型。插图显示了具有抑制剂8xq3001（品红色）和Ni2+离子（绿色）的靶蛋白的空腔，相互作用的氨基酸残基显示为棒状。b预测GSK-J1与Smp_034000推测镍结合位点的相互作用。介绍了人类JMJD3（PDB代码2xxz）晶体结构中镍原子的结合位点以供比较（由LIGPLOT制备）

图2
体外GSK-J4对小鼠运动和生存能力的影响*曼索尼*成虫和血吸虫。一用不同浓度的GSK-J4、PZQ、GSK-J5或DMSO单独处理成虫，并按照方法中描述的不同时间点对运动表型进行评分，每个细胞代表一对蠕虫。b不同浓度GSK-J4处理后培养4天的成年雌性和雄性血吸虫的Kaplan-Meier生存曲线和对照。**c（c）**经GSK-J4和对照处理的成对蠕虫释放的卵数****P（P）*< 0.001. 数据代表了三个独立实验中的一个。d日血吸虫（每孔100只）用GSK-J4系列稀释液或载体（0.1%二甲基亚砜）四倍培养5天。活性表示为发光值相对于对照（DMSO）的百分比。**e（电子）**对用6.25μM GSK-J4处理48小时的血吸虫进行显微镜评估，显示肉芽表型。三个重复实验的平均值±SD。字母表示治疗之间的显著差异(*P（P）*<0.05）（单向方差分析）。*天平杆*：100微米

图3
抗H3K27me3蛋白的Western blot检测。一,b用7.5µM或20µM GSK-J4载体（0.1%二甲基亚砜）处理24小时的雄性和雌性寄生虫组蛋白。**c（c）**用载体（0.1%二甲基亚砜）或7.5μM GSK-J4处理72 h的血吸虫核蛋白提取物进行western blotting。蛋白质提取物通过15%SDS-PAGE分离，转移到PVDF膜上，并使用单克隆抗H3K27me3（mAbcam 6002）和抗H3核心组蛋白（mAbcam 24834）进行蛋白印迹（1:1000）。通过计算H3K27me3/H3核心组蛋白信号的归一化比率来进行放射自显影的密度测定。使用ImageJ软件通过密度分析测量自显影带(网址：http://rsweb.nih.gov/ij/). 数据具有代表性，来自一次分析

图4
小鼠身体结构的超微结构变化*曼索尼*成虫暴露于20µM葛兰素史克J4 24小时。对照雄性成虫的扫描电镜观察(一–**e（电子）**)并控制成年女性(k个–**o（o）**)蠕虫用0.2%二甲基亚砜孵育。成年男性(**（f）**–j个)和成年雌性蠕虫(第页–t吨)用20µM GSK-J4处理。缩写：b，水泡；cp，纤毛乳头；os，口腔吸盘；slo，脱落；TF，被盖平行排列褶皱；t、结节；vs，腹吸盘

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