Enhanced expression of asparagine synthetase under glucose-deprived conditions promotes esophageal squamous cell carcinoma development

doi:10.7150/ijms.39557

.2020年2月4日；17(4):510-516.

doi:10.7150/ijms.39557。 eCollection 2020。

缺糖条件下天冬酰胺合成酶表达增强促进食管鳞癌的发生

康芳¹, 袁楚¹, 赵紫英¹, 李钦芳¹, 李红旗¹, 陈涛（Tao Chen）¹, 徐美东¹

附属公司

PMID： 32174781
预防性维修识别码：项目管理委员会7053306
内政部： 10.7150/ijms.39557

缺糖条件下天冬酰胺合成酶表达增强促进食管鳞癌的发生

康芳等。国际医学科学杂志. 2020.

.2020年2月4日；17（4）：510-516。

doi:10.7150/ijms.39557。 eCollection 2020。

作者

康芳¹, 袁楚¹, 赵紫英¹, 李勤芳¹, 李红旗¹, 陈涛（Tao Chen）¹, 徐美东¹

附属

¹同济大学医学院上海东方医院内镜中心，中国上海。

PMID： 32174781
预防性维修识别码：项目管理委员会7053306
内政部： 10.7150/ijms.39557

摘要

背景：癌细胞在血液供应不足导致的营养缺乏微环境下生存和发育。虽然厌氧代谢可以通过增加葡萄糖的摄取来发挥作用，但可能需要其他机制来耐受葡萄糖缺乏的条件。材料和方法：在正常葡萄糖和缺糖条件下检测天冬酰胺合成酶（ASNS）的表达。通过以下方法评估癌细胞增殖和迁移在体外和体内分析。此外，还分析了ASNS表达与肿瘤分期的关系。结果：在葡萄糖缺乏的条件下，ASNS的表达增强。体外结果表明，在葡萄糖缺乏的条件下，ASNS可以促进食管鳞状细胞癌（ESCC）细胞的增殖和迁移能力。在机制上，营养剥夺期间的两个关键效应因子NRF2和ATF4上调，并被证明可以促进ASNS的表达。临床上，高水平ASNS与晚期ESCC和转移显著相关。体内ASNS能促进小鼠异种移植瘤的生长和转移。结论：这项研究发现，葡萄糖缺乏诱导ESCC细胞中ASNS的过度表达，进而导致癌细胞对营养应激的耐受性，并促进癌症的发展。对该机制的阐述，深入揭示了细胞生物学是如何在有限的营养物质可用性条件下进行调节的。

关键词：天冬酰胺合成酶；肿瘤发展；食管鳞癌；葡萄糖剥夺。

©作者。

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利益冲突声明

竞争利益：作者声明不存在竞争利益。

数字

图1
ASNS在不同条件下的表达。A、 ECA109和TE1细胞在100mg/dl至10mg/dl的不同葡萄糖条件下孵育。免疫印迹法检测ASNS蛋白水平。B、采用实时PCR检测不同葡萄糖条件下ASNS的mRNA水平。C、 ECA109和TE1细胞在正常葡萄糖条件（100 mg/dL，正常）和葡萄糖剥夺条件（10 mg/dL）下培养。培养不同时间后，用免疫印迹法分析ASNS蛋白水平。D、在正常葡萄糖条件（正常）和缺糖条件（低）下培养不同时间后，通过实时PCR分析ASNS的mRNA水平，P<0.05。

图2
缺糖状态诱导NRF2/ATF4表达并促进ASNS上调。A、 ECA109、TE1和KYSE150细胞在正常葡萄糖条件（100 mg/dL，正常）和葡萄糖剥夺条件（10 mg/dL（低）下培养。孵育36 h后，用免疫印迹法分析NRF2、ATF4和ASNS的蛋白水平。B、免疫印迹分析表明，NRF2影响ATF4和ASNS的蛋白水平。肌动蛋白被用作蛋白质负荷控制。C、实时PCR显示NRF2影响ATF4和ASNS的mRNA水平。D、免疫印迹分析表明，ATF4影响ASNS的蛋白水平。E、实时PCR显示ATF4影响ASNS的mRNA水平。F、通过ChIP分析ATF4启动子区域与NRF2的物理关联。G、荧光素酶报告基因分析显示，所示的系列ATF4启动子片段在所示的ECA109细胞中具有反式激活活性。H、通过ChIP分析ASNS启动子区域与ATF4的物理关联。一、荧光素酶报告基因分析显示，指示的ASNS启动子在指示的ECA109细胞中具有反式激活活性。*表示P<0.05，**表示P<0.01。

图3
ASNS对ESCC细胞迁移和增殖的影响。A、通过实时PCR和免疫印迹法检测ASNS-shRNAs在ECA109细胞中的作用。B、通过实时PCR和免疫印迹法检测ASNS-shRNAs在TE-1细胞中的作用。C、用ASNS-shRNAs转染ECA109和TE-1细胞。在缺糖条件下检测ECA109和TE-1细胞的增殖能力。D、用ASNS-shRNAs转染ECA109和TE-1细胞。在缺糖条件下检测ECA109和TE-1细胞的迁移能力。*表示P<0.05，**表示P<0.01，***表示P<0.001；学生的t吨测试。

图4
ASNS的表达与ESCC的发展有关。A、 ESCC组织中ASNS的表达水平明显高于正常组织。B、晚期食管鳞癌组织中ASNS表达水平显著升高。C、裸鼠肺作为肿瘤转移模型。D、裸鼠肿瘤作为皮下肿瘤模型。E、测量肺部可见转移病灶的数量。F、测量皮下肿瘤的大小。*表示P<0.05，**表示P<0.01，***表示P<0.001；学生的t吨测试。

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